Science∣谷氨酰胺代谢转换在红细胞发育与疾病中的关键作用

　　美国圣裘德儿童医院徐剑课题组在Science的研究发现，谷氨酰胺代谢转换对红细胞分化成熟发挥重要调控作用（2024 年11 月15 日在线发表，doi: 10.1126/science.adh9215）

　　摘要： 红细胞是人体最丰富的细胞类型，数量约为 20~30 万亿，约占细胞总数的 80%，其定向分化和成熟受到一系列代谢通路的精细调控，以支持其快速增殖和血红蛋白大量合成，并满足机体对气体运输和能量代谢的需求。然而，红细胞发育过程中的代谢调控机制及其在疾病状态下的重编程仍不完全清楚。美国圣裘德儿童医院徐剑课题组在Science的研究发现，谷氨酰胺代谢转换对红细胞分化成熟发挥重要调控作用（2024 年11 月15 日在线发表，doi: 10.1126/science.adh9215）。通过多组学分析，研究团队系统解析了红细胞定向分化和成熟过程中的代谢调控网络，揭示谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）介导的谷氨酰胺分解到合成的代谢转换对红细胞成熟至关重要，阐明其功能在于催化谷氨酸生成谷氨酰胺的同时能有效清除血红素合成过程中释放的毒性铵离子。进一步研究表明，β-地中海贫血中氧化应激引发GS活性位点的氧化损伤和催化功能受损，导致谷氨酸和铵离子的异常积累，造成谷氨酰胺/谷氨酸比值下降等代谢紊乱。GS过表达或抗氧化剂处理可有效恢复代谢稳态，并改善小鼠的病理表型。此外，谷氨酰胺/谷氨酸比值在小鼠模型和临床样本中亦表现出良好的敏感性与特异性，有望作为红细胞发育状态及治疗反应的代谢标志物。该研究首次明确了 GS 介导的铵离子解毒是红细胞成熟过程中不可或缺的代谢适应机制，并为 β-地中海贫血等红细胞疾病的代谢干预治疗提供了新的潜在策略。