摘要: 肝纤维化是由多种致病因素导致的慢性肝损伤, 造成胶原在内的细胞外基质过度堆积, 是多数慢性肝病进展过程中常见的病理改变, 然而迄今尚无公认特异有效的药物用于肝纤维化的临床治疗。因此本文研究中药泽泻对胆管结扎(bile duct ligation, BDL) 诱导的肝纤维化的改善作用, 并初步探讨其潜在的药理作用机制。动物实验方案经上海中医药大学实验动物福利与伦理委员会审查(批准号: PZSHUTCM2303280007), 符合实验动物福利与伦理相关规范。对小鼠进行胆管结扎以诱导肝纤维化模型, 并设立假手术组(Sham组)、模型组(BDL组)、泽泻醇提物保护组(BDL+EE)、泽泻水提物保护组(BDL+WE)、奥贝胆酸保护组(BDL+OCA)。结果表明, 泽泻可明显改善胆管结扎诱导的肝纤维化: 泽泻提取物可显著降低肝纤维化小鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶活性、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶及总胆汁酸水平, 改善胆汁淤积、胶原沉积、炎性细胞浸润、肝组织坏死等病理状况, 其中醇提物药效优于水提物。进一步考察泽泻醇提物改善胆管结扎诱导小鼠肝纤维化的量-效关系, 并探讨其作用机制, 发现泽泻醇提物可缓解胆管结扎致肝纤维化小鼠体内血清和肝脏胆汁酸代谢失衡, 调节肝组织内胆汁酸代谢关键核受体法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR) 及其下游靶基因小异二聚体伴侣(small heterodimer partner, SHP)、胆固醇7-羟化酶(cholesterol 7-alpha hydroxylase, CYP7A1)、胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP) 的mRNA表达; 体外进一步证实泽泻醇提物中4种主要三萜可在转录水平激活FXR。本研究表明泽泻在临床上防治肝纤维化的应用提供了理论依据。
