miR-155-5p通过ETS-1/STAT3通路调控Th17细胞加剧急性肺损伤的机制研究

　　推荐：本研究针对急性肺损伤(ALI)中炎症失控的临床难题，揭示了miR-155-5p通过抑制ETS-1表达、激活STAT3磷酸化通路促进Th17细胞分化，进而加剧肺部炎症的新机制。研究人员采用LPS诱导的ALI小鼠模型，结合miR-155-5p拮抗剂(antagomir)和激动剂(agomir)干预，证实靶向抑制miR-155-5p可显著减轻肺组织损伤，为ALI/ARDS的精准治疗提供了新靶点。

　　

急性肺损伤(ALI)作为重症监护病房高死亡率疾病，其核心病理特征包括肺泡-毛细血管屏障破坏、进行性肺水肿和顽固性低氧血症。尽管临床采用肺保护性机械通气和糖皮质激素等策略，但现有治疗难以靶向疾病核心分子事件。近年来研究发现，辅助性T细胞17(Th17)及其分泌的白细胞介素17(IL-17)在ALI炎症风暴中起关键作用，但具体调控机制尚未阐明。与此同时，微小RNA(miRNA)作为基因表达的重要调控因子，在炎症性疾病中扮演着"分子开关"的角色。其中miR-155-5p已被证实可促进M1型巨噬细胞极化和Th17细胞分化，但其在ALI中的具体作用机制仍是一片亟待探索的领域。

针对这一科学问题，南京医科大学的研究团队在《Gene》发表重要研究成果，首次系统揭示了miR-155-5p通过ETS-1/STAT3信号轴调控Th17细胞分化进而加重ALI的分子机制。研究采用脂多糖(LPS)诱导的ALI小鼠模型，通过时间梯度实验证实Th17细胞在肺组织中呈时间依赖性增加。随后运用miR-155-5p拮抗剂(antagomir)和激动剂(agomir)进行功能干预，结合多组学分析技术，阐明了该miRNA调控ALI进程的关键通路。

研究主要采用以下关键技术方法：1) LPS诱导的ALI小鼠模型建立及时间梯度样本采集；2) 尾静脉注射miR-155-5p干预剂(80 mg/kg)进行功能获得和缺失实验；3) 苏木精-伊红(H&E)染色评估肺组织病理损伤；4) 免疫荧光多重标记检测CD4⁺
IL-17A⁺
Th17细胞；5) 实时定量PCR(qRT-PCR)和Western blot分析炎症因子及通路蛋白表达。

研究结果部分：
3.1 Th17细胞在ALI小鼠中呈时间依赖性增加
通过H&E染色观察到LPS处理24小时后小鼠肺组织出现明显的间质水肿、肺泡充血和炎性细胞浸润。qRT-PCR检测显示促炎因子IL-6、TNF-α和IL-17的表达随时间显著升高。Western blot和免疫荧光证实Th17细胞标志物IL-17及其转录因子RORγt在ALI肺组织中表达上调。

3.2 miR-155-5p调控ALI小鼠中Th17细胞的产生
干预实验显示，miR-155-5p antagomir处理显著降低肺组织中miR-155-5p水平，同时Th17细胞数量明显减少；而agomir处理则呈现相反效果，证实miR-155-5p正向调控Th17细胞分化。

3.3 miR-155-5p干预通过调节Th17细胞影响ALI发展
病理学分析显示，antagomir处理显著减轻LPS诱导的肺组织损伤，降低IL-6、TNF-α等炎症因子mRNA水平，同时减少Th17细胞关键转录因子RORγt蛋白表达。agomir处理则加剧上述病理改变，表明miR-155-5p通过调控Th17细胞影响ALI进程。

3.4 miR-155-5p在ALI中调控Th17细胞的机制
Western blot分析揭示关键发现：miR-155-5p过表达导致ETS-1蛋白水平下降，同时STAT3磷酸化(p-STAT3)水平升高。antagomir处理可逆转这一现象，增加ETS-1表达并抑制STAT3磷酸化，表明miR-155-5p通过ETS-1/STAT3通路调控Th17细胞分化。

讨论与结论部分指出，该研究首次阐明miR-155-5p在ALI中通过抑制ETS-1表达、促进STAT3磷酸化来增强Th17细胞分化的分子机制。ETS-1作为转录因子，正常情况下可抑制STAT3活化，而miR-155-5p通过靶向抑制ETS-1，解除其对STAT3的负调控，导致Th17细胞过度活化。这一发现不仅丰富了ALI的免疫调控理论，更提供了潜在的治疗靶点——通过靶向抑制miR-155-5p或调控ETS-1/STAT3信号轴，有望打破ALI中Th17细胞介导的炎症恶性循环。研究团队特别强调，虽然antagomir-155未能完全消除miR-155-5p表达，但已显示出显著的抗炎效果，这为其临床转化提供了可能性。未来研究将聚焦于优化递送系统，并探索与其他miRNA的协同作用，以开发更有效的ALI治疗策略。