Fmoc-d-苯丙氨酸在十二种溶剂中的溶解度研究：溶剂效应、分子模拟与机器学习回归的对比分析及其结构类似物比较

　　本研究针对Fmoc-d-苯丙氨酸（C24 H21 NO4 ）溶解度数据缺失问题，通过静态重量法测定其在12种单溶剂中的溶解度（283.15–323.15 K），结合分子静电势（MEPs）、相互作用区域指示器（IRI）和随机森林（RF）回归模型，揭示溶剂极性参数（ET (30)）与氢键对溶解度的调控机制，为手性药物结晶工艺开发提供理论指导。

　　

在药物研发领域，溶解度是决定活性药物成分（API）生物利用度和制剂工艺的关键参数。尤其对于手性化合物如Fmoc-d-苯丙氨酸（C₂₄
H₂₁
NO₄
），其D-构型在增强抑菌活性、调控生物膜形成等方面具有独特价值，但缺乏系统的溶解度数据制约了其工业化应用。传统溶解度预测依赖经验模型，而机器学习与分子模拟的融合为理解溶剂-溶质相互作用提供了新视角。

吉林省自然科学基金支持的研究团队在《Journal of Molecular Liquids》发表论文，首次系统测定了Fmoc-d-苯丙氨酸在12种有机溶剂（包括醇类、酯类及酮类）中的溶解度数据，温度范围覆盖283.15–323.15 K。研究采用静态重量法获取原始数据，结合粉末X射线衍射（PXRD）验证晶体形态稳定性，通过分子静电势（MEPs）和相互作用区域指示器（IRI）分析溶剂效应，并对比了修正Apelblat模型、Margules模型与随机森林（RF）回归的预测性能。

主要技术方法
研究采用静态重量法测定溶解度，PXRD表征晶体形态，Gaussian 09w软件计算MEPs和IRI，通过OriginPro 2019b和MATLAB R2023a分别实现热力学模型与机器学习回归。

研究结果

1. PXRD分析：原始样品与12种溶剂平衡后残余固体的衍射图谱一致，证实测定过程中未发生晶型转变。
2. 溶剂效应：溶解度与温度呈正相关，丙酮中溶解度最高（323.15 K时），乙腈中最低（283.15 K时）。Dimroth-Reichardt极性参数（E_T
   (30)）和氢键供体能力是主要影响因素。
3. 分子模拟：IRI分析显示Fmoc基团与酮类溶剂的C=O键存在显著静电相互作用，而醇类溶剂通过O-H···O氢键促进溶解。
4. 模型对比：RF回归的预测精度（ARD<5%）优于传统热力学模型，但修正Apelblat模型在甲醇等质子性溶剂中表现最佳。
5. 热力学性质：基于NRTL模型的计算表明混合过程为自发熵驱动（Δ_mix
   G<0，Δ_mix
   S>0）。

结构类似物比较
对比L-苯丙氨酸及其苯甲酯盐酸盐发现，Fmoc保护基的疏水性导致其在非质子溶剂（如乙酸乙酯）中溶解度显著提升，但手性中心对溶解度的构型依赖性较弱。

结论与意义
该研究填补了Fmoc-d-苯丙氨酸溶解度数据库的空白，证实机器学习在预测复杂溶剂体系中的优势，同时通过分子模拟揭示了溶剂-溶质相互作用的本质。研究结果为手性药物结晶工艺开发提供了溶剂筛选准则，并为结构类似物的溶解度预测建立了方法论框架。特别值得注意的是，E_T
(30)参数与溶解度的强相关性（R²

0.89）为极性溶剂的理性选择提供了量化指标。