综述：不同来源外泌体在骨关节炎和软骨损伤中的研究进展

　　这篇综述系统阐述了外泌体（exosomes）作为细胞间通讯的关键介质，在骨关节炎（OA）和软骨损伤治疗中的潜力。文章详细解析了健康外泌体（如BMSC-exos、ADSC-exos）通过调控miRNA（如miR-135b、miR-199a-3p）和信号通路（如TGF-β/Smad、PI3K/AKT/mTOR）促进软骨修复的机制，同时探讨了工程化改造（如基因编辑、水凝胶递送）提升疗效的策略，为无细胞治疗（cell-free therapy）提供了新方向。

　　

背景

骨关节炎（OA）是一种以软骨退变为核心的致残性关节疾病，伴随软骨下骨重塑、滑膜炎症和韧带增厚等病理变化。全球人口老龄化和肥胖率上升使OA发病率持续攀升，但现有治疗手段（如非甾体抗炎药和关节置换术）仅能缓解症状，无法逆转疾病进程。近年来，外泌体——这种直径30-150 nm的纳米级膜囊泡，因其携带脂质、蛋白质和核酸等生物活性物质的能力，成为再生医学的研究热点。

外泌体概述

外泌体由多泡体（MVBs）与细胞膜融合后释放，几乎存在于所有细胞类型中。其膜富含鞘磷脂和胆固醇，能稳定存在于细胞外基质（ECM）中。外泌体通过递送miRNA、circRNA等分子调控靶细胞功能，例如miR-135b通过抑制转录因子Sp1促进软骨细胞增殖，而circYAP1则通过负调控miR-21减轻氧化应激。

健康外泌体的作用机制

经典来源外泌体：

• BMSC-exos：上调TGFB1/Nrf2轴抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，减少活性氧（ROS）释放；IncRNA TUC339促进M2巨噬细胞极化。
• ADSC-exos：miR-199a-3p通过抑制mTOR增强自噬，缓解IL-1β诱导的软骨细胞凋亡；miR-376c-3p靶向WNT3/9a下调β-catenin，抑制纤维化标志物（如MMP13）。
• UCMSC-exos：通过抑制p53通路延缓软骨细胞衰老，同时下调衰老相关分泌表型（SASP）基因。

非经典来源外泌体：

• Plt-exos（血小板来源）：修复软骨缺损并防止软骨下骨丢失；
• OCY-exos（骨细胞来源）：通过DLX2/Wnt通路促进ECM沉积；
• M2-exos（M2巨噬细胞来源）：miR-26b-5p抑制TLR通路，改善滑膜炎。

病理外泌体的危害

部分外泌体如OA-FLS-exos（滑膜成纤维细胞来源）通过miR-19b-3p下调SLC7A11，诱发软骨细胞铁死亡；而OC-exos（破骨细胞来源）通过let-7a-5p/Smad2轴加速软骨肥大分化。

工程化改造策略

1. 支架递送：脱细胞软骨ECM（ACECM）支架联合hWJMSC-exos可诱导透明软骨再生；
2. 基因编辑：CRISPR/Cas9靶向沉默MMP-13或激活FGF18基因，促进SOX9和Col2a1表达；
3. 水凝胶缓释：GMOCS水凝胶负载BMSC-exos可持续释放14天，显著改善软骨厚度；
4. 预处理优化：低氧或曲尼斯特（Tropelastin）预处理可增强外泌体miR-140-3p或miR-451-5p的表达。

局限与展望

当前外泌体治疗仍面临分离纯度低、靶向性不足和潜在致癌风险等挑战。未来需探索多外泌体联合疗法（如BMSC-exos+M2-exos）及3D打印个性化水凝胶载体，同时加强临床转化研究。