综述：FGFs/FGFRs与神经炎症性疾病：机制、药物治疗和递送系统

　　这篇综述系统阐述了成纤维细胞生长因子及其受体（FGFs/FGFRs）在神经炎症性疾病中的关键作用，揭示了其通过调控复杂信号通路（如PI3K/AKT、NF-κB）参与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的神经炎症机制，并总结了靶向FGFs/FGFRs的直接/间接调节药物（如PD173074、重组FGF21）及新型递送系统（如脂质体、水凝胶）的研发进展，为神经炎症治疗提供了新策略。

　　

FGFs/FGFRs的结构与功能
成纤维细胞生长因子（FGFs）是一类参与细胞信号转导的蛋白家族，其受体FGFRs则是位于细胞表面的受体酪氨酸激酶。FGFR家族包含FGFR1-FGFR5五个成员，其中FGFR1-FGFR4具有典型的RTK结构，包括胞外配体结合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶域。FGF通过结合并激活FGFR触发下游信号通路，调控细胞增殖、分化、迁移和存活等关键生物学过程。值得注意的是，FGFR3可通过配体非依赖机制激活下游信号，而FGFR5作为"诱饵受体"负向调控经典FGFR信号。

FGFs根据分泌模式分为七个亚家族，包括五个旁分泌亚家族（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9）、一个内分泌亚家族（FGF19）和一个胞内亚家族（FGF11）。不同FGF亚型在神经系统中发挥多样化功能：FGF1/FGF2促进神经细胞存活和突触可塑性；FGF21通过AMPK/PGC-1α通路优化线粒体功能；FGF10抑制TLR4/NF-κB通路减轻神经炎症。

FGFs/FGFRs介导的神经炎症机制
在多种神经系统疾病中，FGFs/FGFRs通过调控神经炎症反应参与疾病进程。在多发性硬化（MS）中，FGF9/FGFR1通过AKT和CX3CL1/CX3CR1通路促进小脑和脊髓的免疫细胞浸润；而在脊髓损伤（SCI）模型中，FGF4通过PI3K/AKT/GSK-3β通路促进M2型小胶质细胞极化，发挥抗炎作用。帕金森病（PD）中，FGF2通过激活Akt抑制RIP1驱动的炎症反应，保护多巴胺能神经元。

阿尔茨海默病（AD）的神经炎症调控呈现FGF亚型特异性：FGF1通过FGFR2 IIIb激活STAT-1和NF-κB通路促进炎症因子释放，而FGF21通过PPARγ/apoE/abca1通路抑制小胶质细胞活化。抑郁症模型中，FGF2/FGFR1通过ERK1/2和CX3CL1通路抑制海马小胶质细胞活化，维持突触发生。

靶向治疗策略
直接调节剂包括小分子抑制剂（如FGFR3抑制剂PD173074）和重组蛋白（如rhFGF21）。PD173074在神经病理性疼痛模型中通过抑制FGFR3-TBX3信号减轻痛觉过敏；rhFGF21在PD模型中通过AMPK通路改善线粒体功能。间接调节剂如天然化合物（芍药苷）通过上调FGF2表达抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎症小体激活。

新型递送系统突破传统局限：

• 脂质体：hFGF21@BCM-LIP通过淋巴-血管-脑膜途径靶向递送
• 水凝胶：GelMA-HDC缓释FGF2促进皮质修复
• 微球：多孔明胶微球延长FGF10在SCI病灶的作用时间
• 病毒载体：AAV-FGF23通过PI3K/AKT通路减轻脊髓炎症

挑战与展望
当前面临FGFR亚型选择性不足、重组蛋白半衰期短等挑战。未来可结合冷冻电镜和分子动力学模拟开发变构调节剂，利用PEG化修饰延长蛋白半衰期，并设计神经元特异性仿生载体。FGFs/FGFRs系统作为神经炎症疾病的重要靶点，其精准调控将为神经系统疾病治疗开辟新途径。