慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压中铁代谢标志物sTfR1的诊断与预后价值研究

　　本研究针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PH)的异质性诊断难题，通过分析可溶性转铁蛋白受体-1(sTfR1)与血流动力学参数的关联性，首次揭示sTfR1联合血红蛋白可预测重度COPD-PH（AUROC 0.82），并基于聚类分析鉴定出具有系统性炎症、贫血和铁缺乏特征的高危表型。该发现为COPD-PH的精准分型提供了新型生物标志物策略。

　　

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中约39%会并发肺动脉高压(PH)，这种合并症显著恶化预后，但临床表型存在巨大异质性——从轻度气道阻塞伴重度PH到重度气道阻塞无PH的极端差异，使得诊断和治疗面临严峻挑战。尤其令人困惑的是，为何部分患者会发展为肺血管阻力(PVR)>5 Wood单位的重度PH？这种特殊表型可能需针对性使用肺动脉高压靶向药物，但当前缺乏可靠的无创诊断标志物。更棘手的是，铁代谢紊乱在COPD患者中普遍存在，约半数患者存在贫血性或非贫血性铁缺乏，而肺组织却 paradoxically（矛盾地）呈现铁过载状态，这种系统性铁缺乏与局部铁沉积的"双面性"背后机制及其与PH发展的关联尚属未知。

奥地利格拉茨医科大学呼吸内科的Oleh Myronenko团队在《Lung》发表的重要研究，首次揭示可溶性转铁蛋白受体-1(sTfR1)作为COPD-PH的新型生物标志物，通过整合79例右心导管确诊患者的血清学检测与20例终末期COPD肺移植组织的免疫组化分析，发现：sTfR1水平与平均肺动脉压(mPAP)呈显著正相关(r=0.45)，其预测重度PH的效能(AUROC 0.72)在联合低血红蛋白后提升至0.82；基于sTfR1的聚类分析鉴定出三个特征迥异的表型，其中"中度气道阻塞+中度PH+高sTfR1+贫血+炎症"表型预后最差；肺组织分析则首次证实肺泡巨噬细胞是铁沉积主要部位，且铁负载细胞密度与mPAP呈负相关(r=-0.681)。这些发现为理解COPD-PH的异质性提供了铁代谢视角，并为高危患者识别开辟了新路径。

研究采用四项关键技术：1) 采用粒子增强免疫比浊法检测79例RHC确诊COPD患者血清sTfR1；2) 对20例肺移植患者的肺组织进行转铁蛋白受体-1(TfR1/CD71)免疫组化和普鲁士蓝铁染色；3) 基于临床参数和sTfR1进行主成分分析与k-means聚类；4) 通过广义加性模型(GAM)分析sTfR1与mPAP的非线性关系。

主要研究结果

sTfR1与血流动力学参数的关联

重度PH组sTfR1水平(3.32 mg/L)显著高于轻度/中度PH组(2.23 mg/L)和无PH组(2.27 mg/L)，在PVR≥5 Wood单位患者中同样升高。sTfR1与mPAP、PVR、NT-proBNP均呈正相关，与心脏指数(CI)负相关。生存分析显示sTfR1≥3.08 mg/L患者3.5年随访期死亡率显著升高。

红细胞分布宽度(RDW)的辅助价值

sTfR1与RDW显著相关(r=0.572)，但sTfR1联合血红蛋白的预测效能(AUROC 0.82)优于单独指标或sTfR1+RDW组合(0.75)，尤其在非贫血亚组中关联更强。

表型聚类揭示高危亚群

通过PCA和k-means聚类识别出三个表型：Cluster 1特征为中度气道阻塞(FEV₁ 56.7%预计值)但sTfR1最高(3.74 mg/L)、贫血(血红蛋白11.8 g/dL)和炎症(CRP 8.7 mg/L)，虽mPAP仅38 mmHg但预后最差；Cluster 2以重度PH(mPAP 41 mmHg)伴红细胞增多为特征；Cluster 3则表现为轻度PH和最佳预后。

肺组织铁代谢特征

免疫组化显示TfR1阳性细胞主要为肺泡巨噬细胞，其密度在PH各组无差异。但普鲁士蓝染色发现：铁负载巨噬细胞密度在无/轻度PH组(275个/mm²)和中度PH组(479个/mm²)均显著高于健康对照(13个/mm²)，且在合并中/重度PH患者中与mPAP呈负相关。

结论与意义

该研究首次建立sTfR1作为COPD-PH的预后标志物，其机制可能涉及：1) 系统性铁缺乏通过缺氧诱导因子-2(HIF-2)促进肺血管重塑；2) 肺局部铁过载巨噬细胞可能通过调节缺氧性肺血管收缩影响PH进展。临床实践中，sTfR1联合血红蛋白可无创识别可能受益于PH靶向治疗的高危表型——即那些"看似普通COPD却隐藏致命PH风险"的患者。更深远的意义在于，该研究为COPD的精准分型提供了铁代谢视角，未来或可探索铁调素、铁补充等干预策略对PH进展的影响。正如研究者强调，这种"高sTfR1+贫血+炎症"的特殊表型可能需要区别于传统COPD的治疗路径，为个体化医疗开辟新思路。