口腔鳞癌通过增强LDL摄取和PPARα信号通路实现谷氨酰胺剥夺条件下的生存机制研究

　　针对口腔鳞癌(OSCC)治疗困境，研究人员深入探索了肿瘤细胞在谷氨酰胺剥夺条件下的代谢重编程机制。研究发现耐受性细胞通过上调低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的外源性胆固醇酯(ChE)摄取，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)通路维持生存，为靶向代谢异质性的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)因其高侵袭性和五年生存率停滞不前，亟需突破性治疗策略。靶向谷氨酰胺代谢这一潜在疗法却受限于肿瘤细胞惊人的代谢可塑性。有趣的是，在谷氨酰胺剥夺实验中，HSC3细胞株表现出显著增殖抑制，而多数细胞仍保持生长。深入研究发现这种生长阻滞并非凋亡所致，代谢组学分析揭示了耐受细胞中胆固醇酯(ChE)水平异常升高——并非源于内源性合成增强（HMGCS1/SQLE表达反而下降），而是通过低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的外源摄取增加。

更引人注目的是，脂肪酸氧化在缺氮条件下发挥着双重作用：既为三羧酸循环(TCA)提供底物，又通过加速能量代谢和潜在促进膜结构脂质合成支持肿瘤存活。RNA测序显示PPARα通路在耐受细胞中显著激活，活性氧(ROS)堆积和转录因子ATF5⁵的核转位现象，共同勾勒出肿瘤细胞应对代谢压力的多通路防御网络。这项研究首次阐明OSCC通过"代谢劫持"策略——增强外源脂质利用来规避谷氨酰胺依赖，提示联合阻断LDL摄取与PPARα信号通路或能破解肿瘤代谢可塑性，为针对OSCC代谢异质性的精准治疗奠定理论基础。