综述：甘草次酸的抗肿瘤机制及其在癌症治疗中的应用

　　本文系统综述了甘草次酸（GA）作为甘草主要活性成分的多重药理作用，重点解析其通过调控ERK、TGF-β/Smad、PI3K/AKT等信号通路抑制肿瘤生长、诱导细胞自噬与死亡的分子机制，并探讨其与化疗药物（如阿霉素、5-氟尿嘧啶）的协同效应及纳米靶向递送应用。文章强调GA低毒高效的特性，同时指出提升生物利用度与探索联合免疫/基因治疗是未来研究方向。

　　

甘草次酸的抗癌密码：从分子机制到临床转化

Abstract

作为甘草的核心活性成分，甘草次酸（Glycyrrhetinic Acid, GA）凭借其独特的五环三萜结构，在抗炎、抗病毒、调节代谢等领域早有建树。近年来，其在肿瘤治疗中的卓越表现更成为研究热点——从直接杀伤癌细胞到重塑肿瘤微环境，GA正以多靶点、低毒性的特点改写抗癌药物的研发格局。

分子靶点：精准打击癌细胞的生命线

GA的抗癌效能源于其对关键信号通路的精密调控：

• ERK通路：通过抑制磷酸化ERK1/2蛋白表达，阻断肿瘤细胞增殖的"加速器"

• TGF-β/Smad通路：逆转Smad2/3磷酸化过程，解除癌细胞免疫逃逸的"隐身衣"

• PI3K/AKT/mTOR轴：下调p-AKT^Ser473表达，关闭促癌生存的"总开关"

实验数据显示，20μM GA处理72小时可使肝癌HepG2细胞凋亡率提升至对照组的3.2倍，这种效应与BAX/Bcl-2比值显著升高密切相关。

协同作战：1+1>2的治疗革命

当GA与传统化疗药物联用时，展现出惊人的协同效应：

• 与阿霉素联用可使MCF-7乳腺癌细胞对药物的敏感性提高4.7倍

• 与5-FU组合使用时，能通过下调胸苷酸合成酶（TYMS）表达，逆转结直肠癌的化疗耐药

  更引人注目的是，这种组合往往能降低传统化疗药物30-50%的用量，大幅减轻骨髓抑制等副作用。

纳米快递：精准送达的智能系统

为解决GA水溶性差（logP=7.4）的缺陷，科学家开发出多种纳米递送策略：

• 聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒：肿瘤部位药物浓度提升8.3倍

• 叶酸修饰脂质体：对FRα阳性癌细胞的靶向效率达82.6%

• 磁性Fe₃O₄纳米载体：在外磁场引导下可实现病灶精准蓄积

挑战与机遇并存

尽管前景广阔，GA临床应用仍面临两大瓶颈：

1. 口服生物利用度不足5%，需通过前药修饰或新型递送系统优化

2. 长期用药对11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD2）的影响需全面评估

未来研究将聚焦GA与PD-1抑制剂、CAR-T细胞疗法等前沿技术的联合应用，其调控肿瘤免疫微环境的能力或将成为突破肿瘤免疫治疗耐药的新钥匙。