含乳糖基的苯乙酮缩氨基硫脲衍生物合成及其对2型糖尿病关键酶的抑制活性研究

　　来自某研究团队的研究人员针对2型糖尿病(T2DM)治疗中α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶、DPP-4和PTP1B等关键靶点，设计合成了含乳糖基的苯乙酮缩氨基硫脲衍生物6a-m系列。其中6i对α-葡萄糖苷酶(IC50=7.15±0.12 μM)、6m对α-淀粉酶/DPP-4/PTP1B(IC50分别达7.82±0.14 μM、1.32±0.02 μM和3.74±0.14 μM)展现出显著抑制活性，同时兼具抗氧化(DPPH/ABTS•+)和抗糖化作用，且对WI-38细胞无毒性(IC50>85 μM)。分子对接与300 ns分子动力学模拟证实了其与3TOP/1OSE等靶点的稳定结合，为新型T2DM治疗药物开发提供了候选分子。

　　

科研人员成功设计合成了一系列结构新颖的苯乙酮缩氨基硫脲衍生物(6a-m)，这些化合物通过共价连接乳糖基团实现靶向性修饰。在针对2型糖尿病(T2DM)关键代谢酶的筛选中，化合物6i展现出对α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)的强效抑制(IC₅₀=7.15±0.12 μM)，而6m则对α-淀粉酶(α-amylase, IC₅₀=7.82±0.14 μM)、二肽基肽酶-4(DPP-4, IC₅₀=1.32±0.02 μM)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B, IC₅₀=3.74±0.14 μM)表现出广谱抑制活性，其效力均优于临床对照药物。

深入机制研究表明，这些化合物不仅能有效清除DPPH和ABTS^•+自由基，还表现出优异的抗晚期糖基化终产物(AGEs)形成能力。细胞毒性实验证实其对正常人肺成纤维细胞WI-38的安全浓度超过85 μM。通过分子对接技术解析发现，6i与α-葡萄糖苷酶(PDB:3TOP)、6m与α-淀粉酶(1OSE)/DPP-4(3W2T)/PTP1B(1NNY)的催化口袋关键氨基酸残基形成稳定的氢键网络和疏水相互作用。

300纳秒分子动力学模拟轨迹分析显示，6m/1OSE等复合物体系均方根偏差(RMSD)<2?，结合自由能计算进一步验证了其与靶蛋白的强效结合。这项研究为开发兼具多重作用机制的新型抗糖尿病药物提供了重要的先导化合物，特别是6m展现出的多靶点协同抑制特性，有望克服现有单靶点药物的临床局限性。