血浆蛋白质组学液体活检预测NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂疗效与毒性的前瞻性探索研究

　　本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效预测的临床难题，通过Olink免疫肿瘤学面板对34例患者进行前瞻性血浆蛋白质组学分析，鉴定出CD28、CXCL10等8个关键蛋白构建I-SCORE预测模型。该模型对总生存期(12个月AUC=0.94)和治疗响应(AUC=0.62)展现出卓越预测能力，同时揭示高评分患者存在促炎性免疫抑制微环境特征，为个体化免疫治疗提供新型液体活检策略。

　　

免疫治疗革命性地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局，但PD-1/PD-L1抑制剂仅能使部分患者获益，且免疫相关不良事件(irAEs)的不可预测性始终困扰临床决策。传统生物标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)存在侵入性取样局限和时空异质性挑战，亟需开发动态监测的非侵入性预测工具。

首都医科大学附属北京胸科医院的研究团队在《Molecular Biomedicine》发表创新性研究，采用Olink免疫肿瘤学面板技术对34例晚期NSCLC患者进行前瞻性血浆蛋白质组学分析，结合30例验证队列，系统描绘了免疫治疗过程中的蛋白质动态变化图谱。研究通过LASSO-Cox回归构建的I-SCORE模型（基于CCL23、ARG1等8个蛋白），不仅实现12个月OS预测AUC 0.94的优异性能，更首次揭示血浆CD28、CXCL10等可溶性免疫分子与T细胞耗竭的关联机制。

关键技术包括：1）前瞻性收集34例患者治疗前后配对血浆样本；2）Olink PEA技术检测92种免疫相关蛋白；3）LASSO算法建立多蛋白预测模型；4）ELISA验证炎症因子与评分的相关性；5）流式细胞术分析外周免疫细胞亚群。

【动态蛋白质组变化】

治疗前后对比显示42/92蛋白显著上调，功能富集揭示这些蛋白主要参与细胞因子-受体相互作用和趋化因子信号通路。如

所示，研究设计系统捕捉了治疗诱导的免疫微环境重塑。

【疗效预测标志物】

基线CD28、CXCL10、TNFSF14高表达与不良响应相关，而治疗后的CD40L升高预示耐药。验证队列证实ANGPT1、TNF等5个蛋白具有跨队列预测一致性。

【毒性预警特征】

IL-4、IL-13基线水平及治疗后GZMA上升与irAE发生显著相关，JAK-STAT通路激活可能是毒性发生的分子基础。

【I-SCORE模型】

如图

所示，该模型将患者分为高低风险组，高风险组中位OS仅5.8个月（低风险组35.2个月），且与促炎因子IL-6、IL-8呈正相关，与免疫活性指标IL-33负相关。

结论部分强调，I-SCORE首次整合了可溶性免疫检查点分子（如sCD28）和效应分子（如GZMA）的协同预测价值，其预测效能显著优于现有单一生物标志物。研究发现的高评分患者特征——即"高炎症伴随免疫抑制"的 paradoxical 状态，为理解原发性耐药提供了新视角。该研究推动液体活检从基因组学向蛋白质组学范式拓展，其临床转化将助力实现免疫治疗的精准分层管理。