综述：解锁心脏健康：探索I类HDAC在心血管疾病中的作用

　　这篇综述系统阐述了I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/2/3/8）在心血管疾病（CVD）中的调控机制，揭示了它们通过表观遗传调控参与心脏重构（cardiac remodeling）、心肌肥厚（hypertrophy）和纤维化（fibrosis）等病理过程。作者重点分析了HDAC抑制剂（HDACi）如SAHA、TSA通过调节NRF1/PGC-1α、p38 MAPK等通路改善线粒体功能、抑制炎症的潜在治疗价值，为靶向HDAC的心血管药物开发提供了新视角。

　　

心血管重构与细胞分化

心血管重构涉及心肌细胞肥大、凋亡和成纤维细胞增殖等过程。HDAC1通过抑制KLF5转录因子活性调控心脏重构，其缺失会导致p21上调并阻断心脏形态发生。在胚胎干细胞中，HDAC1通过WNT信号通路调控Nkx2.5和Gata4的表达，影响心肌细胞分化。值得注意的是，HDAC1还作为TNFα-NF-κB通路的关键开关——抑制HDAC1会促进p65乙酰化，导致心肌细胞死亡。

间充质干细胞（MSCs）向心肌样细胞分化时，HDAC1表达逐渐降低。使用HDAC抑制剂SAHA或TSA可促进这种转化，而HDAC1过表达则抑制心肌标志物心肌肌钙蛋白T（cTnT）的表达。在衰老心肌中，HDAC1与核受体共抑制因子1（NCoR1）相互作用减弱，导致自噬障碍，而TLR4抑制剂可通过恢复HDAC1活性延缓心脏衰老。

HDAC2在心脏发育中的独特作用

HDAC2与Hopx协同调控Gata4的去乙酰化，促进胚胎心肌细胞增殖。在高血压模型中，HDAC2/8表达上调与心脏纤维化相关，而丙戊酸（VPA）可通过抑制TGF-β1改善此现象。在代谢调控方面，HDAC1/2通过抑制隐性转录维持线粒体氧化磷酸化功能，其缺失会导致胚胎心脏能量代谢紊乱。

电生理研究发现，HDAC2敲除会延迟心室复极化，降低钾通道KCNJ2/Kir2.1的表达，这与早期心衰的心律失常特征高度相关。在糖尿病心脏中，O-GlcNAc修饰通过破坏HDAC2与mSin3A复合物的结合，加剧转录失调，而运动可逆转这一异常。

HDAC3的代谢调控网络

HDAC3是心肌能量代谢的核心调控者。心脏特异性敲除HDAC3会导致PPARα靶基因表达异常，伴随甘油三酯堆积和自由基增加。在第二心区发育中，HDAC3通过招募PRC2复合物介导H3K27me3修饰，沉默TGF-β1以保障心瓣膜正常形成。值得注意的是，HDAC3还调控Tbx5的乙酰化水平——当HDAC3缺失时，心肌肌球蛋白重链β（Myh7）等胎儿基因异常激活，导致心室壁发育不全。

线粒体功能方面，HDAC抑制剂RGFP966通过上调miR-132-3p增强抗氧化基因（Bcl-xL、Prdx2）表达，而长链非编码RNA TUG1则通过竞争性结合HDAC3加重氧化损伤。在糖尿病心肌缺血再灌注模型中，HDAC3通过抑制SIRT1-Bmal1通路损害自噬 flux，提示其作为代谢性疾病相关心衰的治疗靶点。

心血管疾病中的HDAC亚型特异性

在心肌肥厚中，HDAC2 S394位点的磷酸化是其激活的关键步骤。热休克蛋白70（HSP70）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）通过动态调控该修饰影响病理性肥大。而HDAC8则通过p38 MAPK通路促进ANP/BNP表达，其抑制剂PCI34051可减轻血管紧张素II（Ang II）诱导的纤维化。

心肌梗死时，线粒体HDAC1通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDHA）活性加剧再灌注损伤，而选择性抑制剂MS-275能显著改善左心室功能。在脓毒症心肌中，HDAC1通过抑制miR-124-5p上调HMGB1，而肽酶抑制剂16（PI16）则通过拮抗Wnt3a/β-catenin通路发挥心脏保护作用。

动脉粥样硬化研究显示，miR-410通过靶向HDAC1-IκBα轴抑制NF-κB炎症反应，而环磷脂酸（cPA）可通过阻止HDAC2降解维持内皮稳态。这些发现凸显了HDAC亚型在心血管疾病中的精准调控价值。

治疗前景与挑战

目前已有多个HDAC抑制剂（如Mocetinostat、Quisinostat）在临床前模型中显示出抗纤维化、改善心功能的作用。其中，I类HDAC抑制剂通过上调TSC2抑制mTOR通路，而IIa类HDAC（如HDAC5/7）则通过调控MEF2发挥心脏保护效应。然而，HDAC8在心血管系统中的功能仍存在大量认知空白，其与肾素-血管紧张素系统（RAAS）的相互作用机制有待深入探索。未来研究需解决HDAC亚型的选择性抑制、治疗时间窗等关键问题，以推动表观遗传疗法在心血管领域的临床转化。