靶向NMDARs与5-HT4Rs联合治疗阿尔茨海默病小鼠模型的协同效应研究

　　为解决阿尔茨海默病(AD)认知衰退和神经精神症状缺乏有效疗法的难题，哥伦比亚大学团队开展了一项创新性研究，通过联合靶向N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDARs)和5-羟色胺4型受体(5-HT4Rs)，发现(R,S)-氯胺酮与普芦卡必利联用可显著改善APP/PS1小鼠记忆检索能力，并降低海马星形胶质细胞活化标志物GFAP表达，为AD多靶点治疗策略提供新依据。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，110年来仅有少数对症药物获批，且针对单一靶点的临床试验屡屡受挫。这种"单打独斗"的治疗策略为何难以奏效？答案或许藏在疾病的复杂性中——AD不仅存在β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结，还伴随神经炎症、神经递质紊乱等多重病理机制。更棘手的是，超过90%的AD患者会出现抑郁、焦虑等神经精神症状(NPS)，这些症状往往早于认知衰退出现，却仅有3项临床试验关注这一关键问题。

哥伦比亚大学(Columbia University Irving Medical Center)的Briana K. Chen和Christine A. Denny团队独辟蹊径，将目光投向两种已被证实能分别改善认知和情绪的靶点：抗抑郁新星(R,S)-氯胺酮(NMDAR拮抗剂)和胃肠动力药普芦卡必利(5-HT₄R激动剂)。研究人员设想，这对"跨界组合"能否在AD小鼠中产生1+1>2的效果？相关成果发表在《Alzheimer's Research》上。

研究采用APP/PS1转基因小鼠模型，通过行为学测试（情境恐惧条件反射、强迫游泳、弹珠掩埋等）和免疫组化技术，系统评估了单次给药和长期联用方案对认知、情绪及星形胶质细胞活化的影响。特别设计了4组对照：生理盐水、(R,S)-氯胺酮、普芦卡必利及联合给药，并在不同年龄段（2、6、12月龄）和性别中验证效果。

单次联合给药改善雄性AD小鼠记忆检索

在6-9月龄雄性APP/PS1小鼠中，单次注射(R,S)-氯胺酮(10 mg/kg)联合普芦卡必利(3 mg/kg)即显著提升情境恐惧记忆检索能力，且联用剂量显著低于单用氯胺酮的有效剂量(30 mg/kg)。有趣的是，这种认知改善未伴随睡眠结构改变，提示作用机制具有特异性。

慢性治疗展现年龄和性别差异

为期2周的慢性给药方案在年轻(2月龄)和中年(6月龄)雄性AD小鼠中均显示记忆增强效果，其中10 mg/kg (R,S)-氯胺酮（每周1次）联合3 mg/kg普芦卡必利（每日）方案效果最佳。但相同剂量对雌鼠无效，暗示性别特异性代谢或神经环路差异。

GFAP表达调控揭示潜在机制

免疫荧光结果显示，慢性联合治疗能特异性降低雌性AD小鼠海马分子层(DG-mo)的GFAP（胶质纤维酸性蛋白）表达，使其恢复至正常水平。这一发现特别重要，因为GFAP作为星形胶质细胞活化的标志物，其过度表达与AD神经炎症密切相关。

多维度行为学验证

除认知改善外，联合治疗还调节了抑郁样行为（强迫游泳测试）和刻板行为（弹珠掩埋），但效果因性别和年龄而异。值得注意的是，12月龄老年鼠对治疗无反应，突显早期干预的重要性。

这项研究首次证实NMDARs与5-HT₄Rs双重靶向策略的协同效应：(1) 普芦卡必利可能增强氯胺酮药效，使后者剂量降低67%；(2) 联合治疗特有的GFAP调控作用提示其通过减轻神经炎症起效；(3) 为AD的"鸡尾酒疗法"提供实验依据。尽管存在性别差异等未解之谜，该成果为临床开发兼具抗抑郁和促认知功能的组合药物指明了新方向。未来研究需进一步阐明5-HT₄R激动如何增强氯胺酮效应，以及为何雌鼠需要不同给药方案，这些问题的解答或将推动个性化AD治疗方案的诞生。