原发性浆细胞白血病预后分期系统的开发与验证：基于中国多中心队列的基因组学与临床研究

　　原发性浆细胞白血病(pPCL)是一种罕见且侵袭性强的多发性骨髓瘤(MM)亚型，现有MM风险模型对其预后预测效果不佳。中国多中心团队通过340例pPCL患者队列，首次建立了基于LDH升高、血小板减少和高危细胞遗传学异常(HRCA)的三变量分期系统(PSS)，将患者分为I-III期(中位OS分别为54.1/24.0/5.4个月)，其预测准确性(c-index 0.711)显著优于ISS/R-ISS。基因组分析揭示了不同分期患者的分子异质性，为精准诊疗提供新工具。

　　

在血液肿瘤领域，原发性浆细胞白血病(pPCL)堪称"最凶险的MM变种"——这种以外周血循环浆细胞(CPCs)≥5%为特征的疾病，虽然仅占MM患者的1-2%，但中位生存期往往不足2年。更棘手的是，沿用多年的MM国际分期系统(ISS)和修订版(R-ISS)对pPCL患者预后预测效果欠佳，临床亟需专属风险评估工具。

吉林大学第一医院血液科团队联合全国25家医疗中心，展开了这项迄今最大规模的中国pPCL研究。通过对340例训练队列和80例验证队列的分析，研究人员发现传统MM高危标志如1q+在pPCL中失去预后价值，而del(17p)、t(4;14)和t(14;16)这三种细胞遗传学异常(统称HRCA)与LDH升高、血小板减少(<100×10⁹/L)共同构成"死亡三联征"。基于此建立的PSS分期系统，在验证队列中仍保持强大区分力：III期患者中位OS仅5.4个月，比I期患者缩短近10倍。该成果发表于《Journal of Hematology》。

研究采用四大关键技术：1)多中心回顾性队列分析(训练/验证队列共420例)；2)CD138+细胞荧光原位杂交(iFISH)检测HRCA；3)配对骨髓/外周血样本的全转录组测序(RNA-seq)；4)靶向409个癌基因的DNA测序。

主要结果

基线特征：相比CPCs<5%的MM患者，pPCL患者更易出现血小板减少(66.6% vs 17.9%)、LDH升高(62.4% vs 26.6%)和HRCA(59.5% vs 28.3%)，但溶骨病变较少(69.7% vs 95.3%)。

分期系统开发：多因素分析确认HRCA(HR=2.380)、LDH>ULN(HR=2.603)和血小板减少(HR=1.707)是独立预后因素，由此构建的PSS在训练队列中c-index达0.711，显著优于ISS(0.55)和R-ISS(0.58)。

分子机制：RNA-seq发现GBP2、S100A10等20个基因在CPCs中特异性高表达，其中S100A10通过促血管生成介导耐药。DNA测序显示III期患者存在KRAS多位点突变(G12D/G12R/K117N)，而I期患者突变负荷较低。

讨论与意义

这项研究首次建立了pPCL专属分期系统，其创新性体现在：1)重新定义HRCA范围，排除1q+但纳入t(14;16)；2)识别血小板减少的独立预后价值；3)揭示CPCs中S100A10等分子标志的临床意义。PSS的简易三变量模型便于临床推广，为高风险患者(如III期)选择CD38单抗等强化治疗提供依据。未来需在前瞻性队列中验证PSS的普适性，并探索S100A10抑制剂等靶向治疗的潜在价值。