免疫衰老相关基因MAFF在胰腺癌免疫调控与恶性进展中的作用机制及临床意义研究

　　本研究针对胰腺腺癌(PAAD)预后差、免疫治疗响应率低的临床难题，通过生物信息学与实验验证相结合的方法，系统探究了免疫衰老(Immunosenescence)相关基因在PAAD中的调控作用。研究人员发现MAFF/NCAM1/SESN1构成的3基因风险特征可有效预测患者生存，其中MAFF在肿瘤组织中显著高表达且与不良预后相关，通过单细胞测序和药物敏感性分析揭示了其参与肿瘤微环境(TME)重塑及化疗耐药的新机制，为PAAD个体化治疗提供了新靶点。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其五年生存率长期徘徊在10%左右，即使是最先进的手术切除联合放化疗方案也难以显著改善预后。这种严峻现状的背后，是胰腺癌特殊的肿瘤微环境(TME)构成——大量纤维间质包裹着肿瘤细胞，形成天然的免疫抑制屏障。更令人担忧的是，随着年龄增长出现的免疫系统功能衰退现象（免疫衰老，Immunosenescence），可能进一步削弱机体对肿瘤的免疫监视能力。然而，免疫衰老如何影响胰腺癌进展？是否存在关键的调控基因可作为治疗靶点？这些问题成为当前研究的重要突破口。

安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科的研究团队在《Biological Procedures Online》发表的研究，通过整合TCGA和GEO数据库中176例PAAD样本的基因组数据，结合湿实验验证，首次系统揭示了免疫衰老相关基因MAFF在胰腺癌恶性进展中的关键作用。研究采用生物信息学分析（包括差异表达基因筛选、共识聚类、KEGG/GO通路富集）、预后模型构建（Lasso-Cox回归）、免疫浸润分析（TIMER/TISCH数据库）以及实验验证（Western blot、免疫组化）等多技术联用的策略，样本来源明确标注为TCGA-PAAD数据集和GSE85916验证队列。

免疫衰老亚型鉴定与差异表达特征

通过共识聚类分析将PAAD分为C1/C2两个免疫衰老相关亚型，其中C2亚型患者表现出显著延长的总生存期（OS）。差异基因分析发现这两个亚型的1640个差异基因主要富集在细胞因子-细胞因子受体相互作用、趋化因子信号等免疫相关通路，提示免疫衰老状态与肿瘤免疫逃逸密切相关。

3基因风险模型的构建与验证

研究建立的免疫衰老风险特征包含NCAM1、SESN1和MAFF三个关键基因，其风险评分公式为：Riskscore=(-0.4629NCAM1)-(0.1211SESN1)+(0.1518*MAFF)。该模型在TCGA训练集和GSE85916验证集中均显示高风险组患者预后显著较差，3年生存率的AUC值分别达到0.73和0.81。

肿瘤微环境特征解析

高风险组表现出独特的免疫抑制特征：CD8⁺ T细胞和单核细胞浸润减少，而M0型巨噬细胞和调节性T细胞(Tregs)显著增加。相反，低风险组具有更高的免疫评分(ImmuneScore)和更多免疫检查点分子表达，提示更好的免疫治疗潜在响应性。

MAFF的多维度验证

作为独立预后因子，MAFF在多个层面得到验证：①GEPIA2数据库显示其在PAAD组织表达显著高于正常组织；②单细胞测序（TISCH数据库）揭示MAFF在恶性导管细胞中特异性高表达；③Western blot证实其在PANC-1、SW1990细胞系中的蛋白水平显著高于正常胰腺细胞H6C7。

药物敏感性启示

通过GSCA数据库分析发现，MAFF高表达与阿皮西丁(apicidin)、阿西替尼(axitinib)等药物敏感性正相关，而NCAM1/SESN1则显示相反趋势，这为临床用药选择提供了分子依据。

这项研究的突破性发现在于：首次将免疫衰老机制与胰腺癌进展通过MAFF基因联系起来，证明MAFF不仅可作为预后生物标志物，还可能通过调控IL11/STAT3信号通路（文献24证据）促进肿瘤侵袭。研究者构建的3基因风险模型为PAAD精准分型提供了新工具，而MAFF与药物敏感性的关联则为克服化疗耐药指明了新方向。这些发现将有助于开发针对免疫衰老微环境的联合治疗策略，对改善"冷肿瘤"胰腺癌的免疫治疗响应具有重要转化价值。