综述：T细胞在癌症中的作用机制及治疗进展

　　这篇综述深入探讨了T细胞在癌症免疫治疗中的核心作用，系统梳理了细胞毒性T细胞(CTLs)、辅助性T细胞(Th)、调节性T细胞(Tregs)等亚群在肿瘤微环境(TME)中的动态平衡，并详述了免疫检查点抑制剂(ICIs)、CAR-T细胞疗法等前沿进展。文章创新性地整合了T细胞代谢重编程、双特异性抗体(TCEs)设计等突破性策略，为克服实体瘤治疗耐药性提供了多维度解决方案。

　　

T细胞发育与分化

T细胞作为适应性免疫的核心，起源于骨髓造血干细胞，在胸腺经历双阴性(DN)、双阳性(DP)到单阳性(SP)的成熟过程。胸腺上皮细胞通过MHC分子呈递自身肽进行阳性选择，而高亲和力自身反应性T细胞则通过阴性选择被清除。这一精密调控过程依赖IL-7等细胞因子和T-bet、GATA3等转录因子，确保产生功能完备且自身耐受的T细胞亚群。

T细胞亚群在癌症中的双重角色

CD8⁺ CTLs 通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤肿瘤细胞，其活化需要树突状细胞(DCs)提供的抗原信号和CD4⁺ T细胞分泌的IL-2支持。但TME中的缺氧、营养匮乏及PD-1/LAG-3等抑制性检查点分子可诱导T细胞耗竭。

CD4⁺ Th细胞 表现出显著可塑性：Th1细胞通过IFN-γ增强抗肿瘤免疫，而Th17在TGF-β作用下可能促进炎症。值得注意的是，部分CD4⁺ T细胞可获得细胞毒性，直接杀伤MHC II类分子阳性的肿瘤细胞。

Tregs 通过CTLA-4介导的CD80/CD86反式内吞作用抑制DC功能，并分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子。临床数据显示，肿瘤浸润Tregs高表达CD39/CD73，通过腺苷-A2AR通路建立免疫抑制微环境。

肿瘤微环境的免疫调控

TME中CAFs分泌的细胞外基质阻碍T细胞浸润，而MDSCs通过精氨酸酶消耗局部精氨酸。代谢压力如乳酸堆积可诱导CD8⁺ T细胞线粒体功能缺陷，表观遗传修饰如TET2介导的DNA去甲基化则稳定耗竭T细胞的表型。

治疗策略突破

免疫检查点阻断：抗PD-1单抗通过恢复耗竭T细胞功能取得临床突破，但约40%患者出现原发性耐药。新型LAG-3抑制剂relatlimab与PD-1阻断剂联用可将晚期黑色素瘤客观缓解率(ORR)提升至47%。

CAR-T工程化革新：BCMA靶向CAR-T在多发性骨髓瘤中实现87.8%的ORR，但实体瘤面临抗原异质性挑战。双靶向CAR（如CD19/CD22）和逻辑门控设计（如SynNotch系统）正逐步解决脱靶毒性问题。

双特异性抗体：teclistamab（CD3×BCMA）和epcoritamab（CD3×CD20）通过强制免疫突触形成，在血液肿瘤中展现显著疗效。临床前研究显示，CD3×CD28双抗可协同激活T细胞共刺激信号。

代谢干预：抑制IDO1减少色氨酸分解，阻断CD38-NAD⁺通路改善T细胞线粒体健康，这些策略与ICIs联用可显著增强疗效。

未来挑战与方向

第三代CAR-T的持久性不足问题亟待解决，而单细胞测序揭示的T细胞耗竭异质性为精准干预提供新靶点。人工智能辅助的个体化新抗原疫苗设计，以及γδ T细胞等非常规T细胞的工程化改造，代表着下一代免疫治疗的突破口。