吸入生物制剂治疗呼吸系统疾病的临床潜力与新兴技术：靶向递送与免疫调节的创新突破

　　本研究针对呼吸系统疾病治疗中系统性给药生物制剂存在的肺部分布不足、副作用大等问题，创新性地探索了吸入式生物制剂（如单克隆抗体、纳米抗体）通过pMDIs、DPIs和雾化器等装置直接递送至肺部的治疗策略。研究团队系统评估了TSLP、IL-13等关键靶点在哮喘、COVID-19等疾病中的调控机制，证实吸入式给药可实现局部高浓度、快速起效且降低全身暴露。该成果为呼吸系统疾病的精准治疗提供了新范式，相关技术已进入II期临床试验阶段。

　　

呼吸系统疾病长期困扰着全球数亿患者，传统的小分子吸入药物虽能缓解症状，但对复杂疾病如严重哮喘、特发性肺纤维化等疗效有限。更棘手的是，通过静脉或皮下注射的生物制剂（如单克隆抗体）在肺部浓度仅为血液的1/500-1/2000，不仅疗效打折，还易引发全身副作用。这一困境促使科学家们将目光投向吸入式生物制剂——这种能像"精准导弹"般直达病灶的创新疗法。

马来西亚国立大学（Universiti Kebangsaan Malaysia）药物递送技术与疫苗研究中心的研究人员联合泰国宋卡王子大学团队，在《Drug Delivery and Translational Research》发表重磅研究，系统阐述了吸入式生物制剂在呼吸系统疾病中的突破性进展。他们采用三大关键技术：1）基于振动筛网雾化器(VMN)的蛋白稳定技术，使抗体降解率降低60%以上；2）针对TSLP和IL-13的Fab片段（抗原结合片段）工程化改造，分子量仅46.6kDa（传统抗体150kDa）更易穿透肺组织；3）创新性"黏液捕获"(muco-trapping)机制，通过抗体Fc段与黏液蛋白交联固定病毒颗粒。研究还特别纳入了COVID-19康复者血清样本和RSV感染的羔羊模型。

【靶向哮喘的吸入式抗体片段】

通过DPIs递送的ecleralimab（抗TSLP Fab片段）在II期临床试验中证实：46.6kDa的小分子量使其能有效穿透气道组织，显著降低过敏原引发的支气管收缩。另一项研究显示，雾化吸入的CDP7766（抗IL-13 Fab）可阻断IL-13与IL-13Rα1结合，使小鼠肺阻力降低35%。

【肺纤维化的免疫调节策略】

OM-85细菌溶解物通过雾化吸入调节Th1/Th2平衡，使博来霉素诱导的小鼠肺纤维化面积减少62%。而吸入式CCN2靶向蛋白PRS-220在人体外实验中显示：较静脉注射组肺组织药物浓度提升8倍，胶原沉积减少40%。

【抗病毒吸入制剂的突破】

针对COVID-19的三聚体纳米抗体PiN-21以0.2mg/kg超低剂量雾化吸入，使仓鼠肺病毒载量降低6个数量级。更巧妙的是，采用"黏液捕获"技术的IN-006（抗SARS-CoV-2抗体）通过Fc-黏液蛋白网络固定病毒，在人体黏液模型中病毒扩散速度降低20-30倍。

【COPD治疗新范式】

孕激素(P4)雾化制剂在香烟烟雾诱导的COPD小鼠中展现双重功效：不仅降低MMP-9活性42%，还提升超氧化物歧化酶(SOD)水平2.3倍。而免疫抗菌纳米颗粒(IMAMs)通过pH响应性释放机制，在慢性感染模型中使气道细菌负荷降低4个数量级。

这项研究标志着呼吸疾病治疗进入精准化新时代。吸入式生物制剂不仅解决了传统疗法"药到病不到"的困境，其局部作用特性更将全身副作用风险降低70%以上。特别值得关注的是，针对RSV的ALX-0171纳米抗体已完成IIa期临床试验，使婴幼儿鼻部病毒滴度下降85%，为全球每年4000万RSV感染患儿带来希望。随着振动筛网雾化器等设备的小型化发展，这类疗法有望成为家庭医疗的新标配，彻底改变呼吸系统重症患者的治疗模式。