CCNY介导的磷酸化与TET2-BACH1驱动的DNA去甲基化协同激活PRC1促进非小细胞肺癌进展

　　本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)中细胞周期调控异常的关键问题，揭示了蛋白调节因子PRC1通过CCNY介导的T429位点磷酸化和TET2-BACH1表观遗传调控轴的双重激活机制。研究人员通过功能获得/缺失实验结合临床样本分析，首次阐明PRC1的转录激活依赖TET2催化的DNA去甲基化与BACH1转录因子结合，其功能激活需CCNY-CDK16复合物介导的磷酸化修饰，为NSCLC靶向治疗提供了CCNY/TET2-BACH1-PRC1这一全新干预靶点。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但多数患者仍面临耐药和复发困境。近年来，细胞周期调控异常被确认为NSCLC的关键特征，而蛋白调节因子PRC1（Protein Regulator of Cytokinesis 1）作为有丝分裂纺锤体的重要组成蛋白，其异常表达与多种肿瘤进展相关。然而，PRC1在NSCLC中的具体调控机制及其治疗潜力尚未明确。

复旦大学附属华山医院胸外科的研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表重要成果，通过多组学分析结合功能实验，系统揭示了PRC1在NSCLC中的双重激活机制。研究采用qPCR/WB检测基因表达、CRISPR-Cas9基因编辑构建PRC1磷酸化突变体、免疫共沉淀验证蛋白互作、TCGA数据库临床相关性分析等技术，发现：

PRC1 knockdown weakens malignant behavior of NSCLC cells

沉默PRC1导致G₂/M期阻滞和纺锤体形成异常，显著抑制肿瘤生长。动物实验显示PRC1敲除使肿瘤体积缩小60%（p<0.01），证实其促癌作用。

CCNY enhances PRC1 phosphorylation and promotes cell cycle progression

通过NetPhos 3.1预测和位点突变验证，首次确定T429是PRC1关键磷酸化位点。CCNY通过CDK16复合物促进PRC1磷酸化，使用特异性抑制剂Rebastinib可逆转该效应。

TET2 reduces DNA methylation of PRC1 and activates its transcription by interacting with BACH1

表观调控分析显示TET2催化PRC1启动子区5mC（5-甲基胞嘧啶）去甲基化，与转录因子BACH1形成复合物增强转录。hMeDIP-qPCR证实TET2敲除使PRC1启动子甲基化增加3倍。

Targeting the TET2-BACH1-PRC1 reduces NSCLC suppression

临床前试验表明，TET2抑制剂Bobcat339、BACH1拮抗剂HPPE和PLK1-PRC1相互作用抑制剂PLK1-IN-10联合治疗，使原位移植瘤模型的光信号强度降低75%（p<0.001）。

这项研究的重要意义在于：

1. 阐明PRC1通过"表观遗传激活（TET2-BACH1）-翻译后修饰（CCNY磷酸化）"的双重调控模式驱动NSCLC进展；

2. 首次报道T429是PRC1功能相关的关键磷酸化位点，为精准靶向设计提供依据；

3. 临床样本分析显示磷酸化PRC1与CCNY/TET2表达正相关（r=0.62, p<0.001），且与患者不良预后显著相关，为分层治疗提供生物标志物。

该研究不仅深化了对NSCLC细胞周期调控的认识，更提出了同时靶向表观遗传修饰和蛋白磷酸化的联合治疗新策略，为克服现有治疗方案耐药性提供了理论支撑。