ARM-X：基于间充质基质细胞的可适应实体瘤疫苗接种平台的开发与机制研究

　　本研究针对当前癌症疫苗在抗原递呈效率低和剂量需求高的瓶颈问题，开发了基于AccuTOX?重编程间充质基质细胞(MSCs)的第二代ARM-X疫苗平台。通过激活未折叠蛋白反应(UPR)和增强抗原交叉呈递，该平台在黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌模型中联合抗PD-1治疗显著抑制肿瘤生长，且抗原需求降低10倍。这项发表于《Stem Cell Research》的研究为实体瘤免疫治疗提供了新型可扩展方案。

　　

癌症免疫治疗领域长期面临疫苗效力不足的挑战，传统树突状细胞疫苗如Sipuleucel-T因抗原呈递效率低下导致临床效果有限。间充质基质细胞(MSCs)因其易获取性和可塑性成为新兴疫苗载体，但如何将其转化为高效抗原呈递细胞(APCs)仍是难题。Université de Montreal的Jean Pierre Bikorimana团队在《Stem Cell Research》发表的研究，通过AccuTOX?（一种胆汁酸衍生物）重编程MSCs，成功开发出抗原需求更低、疗效更强的第二代ARM-X疫苗平台。

研究采用流式细胞术、免疫肽组学分析和活体成像等关键技术，通过B3Z T细胞杂交瘤实验评估抗原交叉呈递效率，并利用B16F0黑色素瘤、Pan02胰腺癌和CT26结肠癌模型验证治疗效果。

AccuTOX?优化MSCs的抗原处理能力
研究发现25μM AccuTOX?处理可保持MSCs活力，同时显著增强抗原摄取（Alexa Fluor^? 647标记OVA实验显示荧光强度提升3倍）和加工能力（DQ-OVA处理组荧光信号增加2.5倍）。不同于第一代ARM疫苗需0.5 mg/mL抗原，ARM-X仅需0.05 mg/mL即可激活OT-I CD8⁺ T细胞（IFNγ分泌量达350 pg/mL）。

ROS/UPR通路的核心作用
转录组分析揭示AccuTOX?通过NADPH氧化酶（ML171抑制剂使ROS降低68%）诱导内体膜脂质过氧化，触发IRE1α/XBP1通路（XBP1剪切体增加4倍）而非ATF6通路。免疫抑制剂KIRA8（40 nM）可完全阻断交叉呈递，证实UPR激活是MSCs获得APC功能的关键开关。

多癌种治疗验证
在三种免疫健全小鼠模型中，ARM-X联合抗PD-1使B16F0模型生存率达90%（对照组全部死亡），胰腺癌模型生存率提升至60%。机制研究表明该效应依赖内源性吞噬细胞（氯膦酸盐处理组完全失效）和CD8⁺/CD4⁺ T细胞（抗体清除后疗效丧失）。

临床转化潜力
人骨髓MSCs经相同处理可呈递50种肿瘤衍生肽段（HLA-A*02:01结合肽中强结合占比82%），且冻存后仍保留40%活性。值得注意的是，2×10⁶ ARM-X细胞皮下注射后72小时内被有效清除，无性别差异毒性。

这项研究不仅阐明UPR激活与MSCs抗原呈递功能的直接关联，更提供了可适配不同实体瘤的"即用型"疫苗平台。其突破性在于将临床所需抗原剂量降低10倍，解决了肿瘤样本不足的瓶颈问题。未来针对IRE1α/XBP1通路的特异性激活剂筛选，或可进一步优化该平台的临床应用潜力。