综述：间充质干细胞来源的外泌体作为铁死亡潜在治疗策略

　　这篇综述系统阐述了间充质干细胞外泌体(MSC-Exos)通过调控铁死亡(ferroptosis)通路在多种疾病中的治疗潜力。文章详细分析了MSC-Exos携带的miRNAs、抗氧化酶等活性成分如何靶向GPX4/SLC7A11/ACSL4等关键分子，在神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等领域展现出独特的组织修复与细胞保护作用，为开发无细胞治疗策略提供了新思路。

　　

背景

铁死亡(Ferroptosis)作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，与多种病理过程密切相关。近年研究发现，间充质干细胞来源的外泌体(MSC-Exos)因其天然生物相容性和多样的细胞保护效应，成为调控铁死亡的新型治疗工具。这些纳米级细胞外囊泡(30-150nm)携带蛋白质、脂质和microRNA等生物活性物质，能靶向调节铁死亡相关通路，包括活性氧(ROS)生成、谷胱甘肽(GSH)代谢和脂质过氧化等关键环节。

间充质干细胞特性

间充质干细胞(MSCs)具有多向分化潜能和自我更新能力，可从骨髓、脂肪组织、脐带等多种组织中分离获得。其表面标志物CD44、CD73、CD90和CD105阳性，而CD45、CD34等造血标志物阴性。不同于传统认知，MSCs主要通过旁分泌机制而非直接分化发挥治疗作用，其中外泌体(Exos)作为重要的效应分子，避免了细胞治疗潜在的致瘤性和免疫排斥风险。

外泌体生物发生与组成

外泌体通过内体-溶酶体途径在多泡体(MVBs)中形成，依赖ESCRT复合物(ESCRT-0至ESCRT-III)调控其生成和释放。这些囊泡富含41,860种蛋白质、7,540种RNA和1,116种脂质，其中CD63、CD81等四跨膜蛋白家族成员是其特征性标志物。根据来源不同，外泌体可分为天然型和工程化外泌体，前者又包括正常细胞和肿瘤细胞来源等亚类。

铁死亡机制概述

铁死亡的核心特征包括铁代谢紊乱、GSH耗竭和GPX4活性抑制导致的脂质过氧化物累积。关键通路涉及：

• 系统Xc^-/GSH/GPX4轴：胱氨酸摄取受阻导致GSH合成减少

• ACSL4介导的多不饱和脂肪酸(PUFAs)过氧化

• Nrf2调控的抗氧化防御系统

• 铁过载引发的Fenton反应

MSC-Exos与铁死亡的交互调控

MSC-Exos通过多途径抑制铁死亡：

1. miRNA调控：如miR-4443靶向FSP1、miR-23a-3p抑制DMT1等

2. 递送抗氧化酶：GPX1、Trx1等

3. 维持铁稳态：下调STEAP3等铁调节蛋白

4. 激活保护性通路：Nrf2/HO-1、SIRT1等

疾病治疗应用

神经退行性疾病

• 阿尔茨海默病：通过IL-6/IL-10/VEGF减少Aβ诱导的氧化损伤

• 帕金森病：CDC42抑制ACSL4依赖的铁死亡通路

• 脑卒中：circBBS2/miR-494/SLC7A11轴减轻缺血再灌注损伤

心血管疾病

• 心肌缺血：circ-Snhg11上调GPX4表达

• 阿霉素心脏毒性：Trx1激活mTORC1促进GPX4合成

消化系统疾病

• 炎症性肠病：miR-129-5p靶向ACSL4

• 急性肝损伤：CD44/OTUB1维持SLC7A11功能

癌症治疗

• 肝细胞癌：miR-122增强索拉非尼敏感性

• 结直肠癌：MTTP调控脂质ROS代谢

临床转化挑战与前景

当前面临的主要障碍包括：

• 外泌体异质性：来源和制备方法影响组成

• 递送效率：需要靶向修饰提高组织特异性

• 规模化生产：标准化工艺尚未建立

• 免疫原性：长期安全性需进一步评估

未来发展方向聚焦于工程化外泌体设计，结合CRISPR等技术开发精准治疗策略，以及与铁螯合剂等药物的联合治疗方案。尽管临床研究尚处起步阶段，MSC-Exos独特的跨屏障递送能力和多靶点调控特性，使其在铁死亡相关疾病领域展现出广阔的应用前景。