综述：可工程化的间充质干细胞来源细胞外囊泡作为肺纤维化治疗策略

　　这篇综述系统阐述了间充质干细胞来源细胞外囊泡(MSC-EVs)通过靶向TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等通路调控肺泡上皮细胞(ATII)、肌成纤维细胞和免疫细胞表型，其工程化改造（如缺氧预处理、药物装载和表面修饰）可显著提升对肺纤维化(PF)的治疗效果，为这种致命性间质性肺疾病(ILD)提供了新型无细胞治疗策略。

　　

背景

肺纤维化(PF)作为进行性致命性间质性肺疾病，以成纤维细胞异常活化、细胞外基质(ECM)过度沉积和肺实质不可逆损伤为特征。现有抗纤维化药物（如吡非尼酮）和肺移植存在疗效局限性与副作用。间充质干细胞来源细胞外囊泡(MSC-EVs)因其安全性、可扩展性和生物活性物质递送能力，成为突破性治疗选择。

MSC-EVs的特性

MSC-EVs是直径20-1000nm的脂质双层囊泡，根据生物发生机制分为外泌体(20-150nm)、微囊泡(50-1000nm)和凋亡小体(>1000nm)。这些纳米级载体携带母源细胞的miRNA、蛋白质和脂质，通过膜融合或内吞作用进入靶细胞。

关键作用机制

TGF-β通路调控：MSC-EVs通过递送miR-338-3p上调PTEN，抑制Smad2/3磷酸化，阻断肌成纤维细胞分化。例如携带miR-17-5p的EVs可下调Thbs2表达，使α-SMA和胶原蛋白I水平降低60%。

Wnt/β-catenin干预：在二氧化硅诱导PF模型中，MSC-EVs通过上调Wnt5a/BMP2信号，使β-catenin核转位减少70%，逆转上皮-间质转化(EMT)。

细胞表型重塑

肺泡上皮修复：CD38抗原受体修饰的EVs靶向衰老ATII细胞，通过恢复NAD⁺水平使胶原沉积减少39%。携带miR-143-5p的EVs则抑制FAS介导的EMT进程。

肌成纤维细胞抑制：骨髓MSC来源的miR-186-EVs通过SOX4/DKK1轴阻断成纤维细胞增殖，而脐带MSC-EVs通过TGF-β/SMAD2通路抑制α-SMA表达。

工程化策略

缺氧预处理：1%氧浓度培养使西藏MSC-EVs的miRNA含量增加3倍，肺纤维化面积减少26%。但需警惕miR-21-5p可能促进肿瘤风险。

表面修饰：RBD-VSVG工程化EVs通过结合hACE2实现肺靶向，而POx涂层使血浆半衰期延长6倍。

载体系统：阳离子聚合物KLD2R水凝胶搭载EVs，在术后粘连模型中使IL-6水平下降70%。

挑战与展望

当前分离技术（如切向流过滤联合尺寸排阻色谱）可使EVs产量提升8倍，但GMP标准化仍是临床转化瓶颈。未来需开展基于miRNA特征谱的个性化治疗，并优化雾化吸入等给药方式。