单细胞与空间转录组整合分析揭示胃癌中RRM2+高增殖细胞的铁死亡调控机制及靶向治疗新策略

　　本研究针对胃癌(GC)异质性高、治疗耐药性强的临床难题，通过整合40例scRNA-seq和6例ST-seq数据，首次鉴定出RRM2+高增殖细胞亚群(CHCs)在肿瘤微环境中的空间分布特征。研究人员发现RRM2通过p53信号通路调控铁死亡(ferroptosis)关键分子GPX4/SLC7A11，并验证了抑制剂osalmid通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长的治疗效果，为胃癌精准治疗提供了新靶点。

　　

胃癌是全球第五大高发癌症，尽管诊疗技术不断进步，但晚期患者5年生存率仍不足30%。肿瘤异质性和耐药性成为制约疗效的关键瓶颈——HER2靶向药仅对15-20%患者有效，PD-1抑制剂在PD-L1低表达群体中响应率低下。更棘手的是，60%患者确诊时已丧失手术机会，腹膜和肝转移灶对传统化疗几乎无应答。这些临床困境背后，究竟隐藏着怎样的生物学机制？

山东第一医科大学附属山东省立医院消化内科田亚男团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究给出了突破性答案。研究人员采用多组学整合分析策略，通过对40例单细胞转录组和6例空间转录组数据的深度挖掘，首次绘制了胃癌进展过程中RRM2⁺高增殖细胞的动态演化图谱。

研究主要采用三大关键技术：单细胞转录组测序(scRNA-seq)解析胃癌细胞亚群异质性；空间转录组(ST-seq)通过CARD算法定位RRM2⁺细胞的空间分布；体内外实验验证包括RRM2基因沉默、铁死亡标志物检测(GSH/GSSG比值测定)和裸鼠移植瘤模型治疗评估。

单细胞图谱揭示RRM2⁺细胞特征

分析158,622个细胞发现，RRM2⁺细胞在胃癌组织中比例显著升高，其标志基因富集于核糖体生物发生等增殖相关通路。伪时序分析显示，正常上皮细胞通过上调STMN1/CDK1等分子逐步转化为恶性RRM2⁺细胞。

空间共定位验证增殖特性

ST-seq显示RRM2与经典增殖标志物MKI67/PCNA/TOP2A在肿瘤区域共定位，

证实该亚群具有促瘤活性。

铁死亡调控机制解析

RRM2敲除导致铁死亡关键抑制因子GPX4/SLC7A11表达下降，伴随GSH/GSSG比值降低和脂质过氧化积累。机制研究表明，RRM2缺失通过激活p53磷酸化(Ser15)抑制SLC7A11转运体功能。

Osalmid的治疗潜力

抑制剂osalmid处理使MKN45细胞中RRM2表达降低2.3倍，在移植瘤模型中使肿瘤体积缩小67%。值得注意的是，p53敲除可逆转RRM2缺失引发的铁死亡效应，证实该通路的核心调控作用。

这项研究不仅首次揭示RRM2通过p53-SLC7A11轴调控铁死亡的新机制，更将已上市药物osalmid重新定位为胃癌靶向治疗候选药物。从临床转化角度看，该发现为克服胃癌异质性耐药提供了双重解决方案：RRM2可作为预测铁死亡敏感性的生物标志物，osalmid则因其已知安全性 profile 具备快速进入临床研究的潜力。研究建立的"计算预测-空间验证-机制阐明-药物重定位"研究范式，也为其他实体瘤治疗靶点发现提供了方法论参考。