中国癫痫患者遗传病因学研究：基于CNV-seq与WES技术的单中心队列分析揭示新型变异与精准诊疗价值

　　本研究针对癫痫遗传异质性高、诊断率低的临床难题，淄博昌国医院联合合作团队采用拷贝数变异测序(CNV-seq)与全外显子测序(WES)双技术策略，对283例不明原因癫痫患者进行系统分析。研究发现联合检测可将诊断率提升至30.7%，鉴定出24个新型变异，其中SCN1A、PRRT2等基因变异与早发癫痫显著相关，42%的确诊病例据此优化了抗癫痫治疗方案，为遗传咨询和精准医疗提供了重要依据。

　　

癫痫作为影响全球6100万患者的慢性神经系统疾病，其病因复杂多样，约半数病例无法明确病因。随着基因检测技术的发展，遗传因素在癫痫发病中的作用日益凸显，尤其在儿童患者中占比可达40%。然而，当前临床面临三大挑战：传统检测方法诊断率有限、基因型-表型关联机制不明、遗传结果对临床决策的指导价值尚未充分挖掘。

淄博昌国医院神经内科团队在《BMC Medical Genomics》发表的研究中，创新性地采用CNV-seq与WES联合检测策略，对283例中国癫痫患者展开系统性遗传分析。研究通过建立单中心回顾性队列（含228例同步双检测样本），发现双技术联合可将诊断率提升至30.7%，显著高于单独使用WES(27.9%)或CNV-seq(6.1%)。尤为重要的是，该研究不仅揭示了SCN1A、PRRT2等核心致病基因的变异谱，还首次报道了24个新型变异，为癫痫的遗传图谱提供了新数据。

关键技术方法包括：1) 采用NovaSeq 6000平台进行WES检测，覆盖全外显子及相邻剪接区域；2) 基于BES4000平台的CNV-seq技术检测≥100 kb的拷贝数变异；3) 应用ACMG标准对变异进行临床分级；4) 对21个家系实施 trio-WES（先证者+父母）分析。样本来源于2020-2023年就诊的癫痫患者，排除明确非遗传因素致病病例。

主要研究结果：

1. 遗传诊断率与变异特征：

   在81例确诊患者中，82.7%为SNVs/Indels（如SCN1A c.2357C>T），16.1%为CNVs（如16p11.2缺失），1例同时携带SNV和CNV。染色体2和16成为变异热点，19.8%阳性病例的变异位于2号染色体（15例SNVs+1例CNV）。

2. 临床特征相关性：

   早发癫痫（<3岁）的诊断率显著高于晚发型（41.5% vs 20.9%，p=2.569×10^-4），伴神经发育障碍或皮肤异常的患者阳性率分别达45.8%和77.8%。值得注意的是，35.3%的确诊病例为新生突变，提示阴性家族史不能排除遗传病因。

3. 治疗指导价值：

   42%的确诊患者根据遗传结果调整治疗方案。例如PRRT2变异患者换用奥卡西平后实现零发作，TSC2变异患者及时转诊手术评估，凸显分子诊断的临床转化价值。

研究结论强调，CNV-seq与WES的联合应用能有效捕获不同尺度的遗传变异，尤其对早发型或伴发其他表型的癫痫患者具有更高诊断效能。发现的24个新型变异拓展了已知癫痫基因的突变谱，而高达42%的临床干预率证实了遗传检测在精准医疗中的核心地位。该成果为优化中国癫痫患者的诊断路径提供了循证依据，并推动建立"基因检测-机制解析-个体化治疗"的闭环管理策略。未来需通过多中心合作验证新变异的致病性，并探索WES数据中CNV检测算法的优化空间。