YY1蛋白激活的NAT10通过ac4C乙酰化修饰ITGB3驱动骨肉瘤恶性进展的分子机制

　　本研究针对骨肉瘤(OS)恶性进展的分子机制，揭示了YY1通过转录激活N-乙酰转移酶10(NAT10)调控整合素β3(ITGB3)的ac4C乙酰化修饰，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。研究人员通过体内外实验证实YY1/NAT10/ITGB3轴在OS中的关键作用，为靶向RNA修饰的抗肿瘤治疗提供新思路。

　　

骨肉瘤作为儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，尽管手术联合放化疗等治疗手段不断进步，但患者五年生存率仍不理想，尤其是发生转移的患者预后极差。这种临床困境的背后，是肿瘤恶性进展的分子机制尚未完全阐明。近年来，RNA表观遗传修饰尤其是N⁴-乙酰胞苷(ac4C)修饰在肿瘤中的作用备受关注，而N-乙酰转移酶10(NAT10)作为ac4C修饰的关键"书写器"，其调控网络和下游靶点在骨肉瘤中仍不明确。

山西省肿瘤医院的研究团队在《Journal of Bone Oncology》发表的最新研究，首次揭示了转录因子YY1通过激活NAT10转录，进而介导整合素β3(ITGB3)mRNA的ac4C修饰，促进骨肉瘤恶性进展的完整分子机制。这项研究不仅阐明了YY1/NAT10/ITGB3调控轴在骨肉瘤发生发展中的关键作用，还为开发靶向RNA修饰的抗肿瘤策略提供了理论依据。

研究人员采用36例骨肉瘤患者组织样本和多种细胞系，通过实时定量PCR(RT-qPCR)、Western blotting(WB)检测基因表达；运用CCK-8、EdU、流式细胞术/TUNEL、Transwell和划痕实验评估细胞功能；采用ac4C RIP、RIP、染色质免疫共沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因分析分子互作；最后通过裸鼠移植瘤模型验证体内效果。

3.1 NAT10在骨肉瘤中高表达

临床样本检测显示，NAT10在骨肉瘤组织和细胞系中表达显著升高，且与肿瘤TNM分期、远处转移和肿瘤大小等恶性特征显著相关。

3.2 NAT10沉默抑制骨肉瘤恶性表型

敲低NAT10可显著抑制骨肉瘤细胞增殖、侵袭和迁移能力，同时促进细胞凋亡，证实NAT10在骨肉瘤中的促癌作用。

3.3 NAT10介导ITGB3的ac4C修饰

生物信息学预测和实验验证发现，NAT10通过ac4C修饰增强ITGB3 mRNA稳定性，上调其表达水平。ac4C RIP证实ITGB3存在NAT10依赖的ac4C修饰位点。

3.4 ITGB3过表达逆转NAT10沉默的抑癌效应

回复实验证明，过表达ITGB3可部分挽救NAT10敲低导致的细胞恶性表型抑制，证实ITGB3是NAT10下游的关键效应分子。

3.5 YY1转录激活NAT10表达

Jaspar预测和实验验证显示，YY1直接结合NAT10启动子区域并激活其转录，敲低YY1可显著降低NAT10表达水平。

3.6 YY1通过NAT10调控ITGB3表达

YY1敲低导致的ITGB3表达下调可被NAT10过表达所逆转，证实YY1-NAT10-ITGB3的级联调控关系。

3.7 体内验证NAT10/ITGB3轴的促瘤作用

动物实验表明，敲低NAT10可显著抑制移植瘤生长，而过表达ITGB3可部分恢复肿瘤生长能力，免疫组化显示ITGB3与肿瘤增殖标志物Ki67表达变化一致。

这项研究首次阐明YY1通过转录激活NAT10表达，进而介导ITGB3 mRNA的ac4C修饰，形成促癌信号轴的完整机制。从科学意义看，不仅拓展了对RNA修饰调控网络的认识，还揭示了骨肉瘤中YY1/NAT10/ITGB3这一全新分子通路；从临床价值看，NAT10作为ac4C修饰的关键酶，其抑制剂remodelin在抗肿瘤治疗中已显示出潜力，本研究为开发针对该通路的精准治疗策略提供了重要靶点。尤其值得注意的是，研究发现NAT10表达与骨肉瘤恶性特征显著相关，提示其可能作为预后标志物和疗效预测指标，具有转化医学价值。未来研究可进一步探索靶向该通路的小分子抑制剂在骨肉瘤治疗中的应用前景。