EZH2抑制剂SHR2554通过STAT1增强HDAC抑制剂西达本胺在T细胞淋巴瘤中的抗肿瘤疗效

　　本研究针对T细胞淋巴瘤(TCL)患者对HDAC抑制剂治疗产生耐药性的临床难题，揭示了肿瘤细胞通过上调H3K27me3表观修饰的耐药机制。研究人员通过联合应用EZH2抑制剂SHR2554与HDAC抑制剂西达本胺(Chidamide)，在多种TCL模型中发现该组合通过STAT1信号通路产生协同抗肿瘤效应。该研究为TCL的联合治疗策略提供了重要 preclinical 证据，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

T细胞淋巴瘤(TCL)作为非霍奇金淋巴瘤中预后最差的亚型之一，长期以来面临治疗困境。尽管组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂如西达本胺(Chidamide)已被批准用于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗，但总体缓解率(ORR)仅28%-35%，多数患者最终产生耐药。这种临床瓶颈促使科学家深入探索表观遗传调控在TCL耐药中的作用机制。

北京大学肿瘤医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究发现，TCL细胞通过上调组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)水平获得HDAC抑制剂耐药性。研究人员采用多组学方法揭示：EZH2抑制剂SHR2554能有效逆转HDAC抑制剂诱导的H3K27me3升高，通过激活IFN-γ/STAT1信号通路产生协同抗肿瘤效应。

研究主要采用五大关键技术：1) 体外药物敏感性检测（CCK-8法和CompuSyn协同指数分析）；2) 表观遗传修饰检测（Western blot和ChIP-seq分析H3K27ac/H3K27me3动态变化）；3) 多组学联合分析（RNA-seq筛选关键通路）；4) 基因操作模型（shRNA敲低和过表达STAT1）；5) 体内验证（细胞源性和患者源性异种移植模型）。研究队列包括16例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)患者标本。

【TCL肿瘤细胞通过上调H3K27me3获得HDAC抑制剂耐药性】

通过长期低剂量HDAC抑制剂处理建立耐药细胞株（H9-R、K299-R），发现耐药细胞H3K27me3水平显著升高。RNA-seq显示EZH2（PRC2复合物催化亚基）在HDAC抑制剂处理后表达上调，临床数据分析证实EZH2高表达与TCL患者不良预后显著相关（p<0.01）。

【EZH2抑制剂SHR2554通过降低H3K27me3发挥抗TCL效应】

SHR2554处理72小时可使TCL细胞IC₅₀降至0.365-3.001μM，伴随H3K27me3水平下降和凋亡标志物cleaved PARP升高。RNA-seq揭示SHR2554显著上调PI3K/AKT、p53等抑癌通路，ChIP-seq证实其解除PERP、INPP4B等基因的H3K27me3沉默。

【SHR2554通过中和H3K27me3增强西达本胺疗效】

联合指数(CI)分析显示SHR+CHI组合CI值<1（强协同作用）。机制上，SHR2554可逆转CHI诱导的EZH2/H3K27me3升高，同时增强H3K27ac修饰。Western blot显示联合组p21表达显著增加，凋亡率较单药提升2-3倍（p<0.001）。

【STAT1是协同作用的关键效应分子】

多组学整合分析发现STAT1在联合组表达增幅最大（FC>5）。shRNA敲除STAT1使联合治疗凋亡率从45%降至15%（p<0.01），而过表达STAT1可使IC₅₀降低10倍。机制上，联合治疗通过减少IFNG基因座的H3K27me3修饰（ChIP-seq验证），促进IFN-γ分泌进而激活STAT1。

【体内实验证实协同抗肿瘤效果】

在H9细胞源性异种移植(CDX)和ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者源性异种移植(PDX)模型中，SHR2554(100mg/kg)联合CHI(5mg/kg)使肿瘤体积缩小68.1%（p<0.001），且未出现明显毒性。IHC显示联合组Ki-67阳性率降低60%，H3K27me3水平恢复至基线。

这项研究首次阐明HDAC抑制剂通过EZH2-H3K27me3-STAT1轴产生耐药的分子机制，提出"表观遗传双靶向"治疗策略：EZH2抑制剂阻断耐药性获得，HDAC抑制剂维持组蛋白乙酰化激活抑癌基因。临床转化方面，研究为正在进行的valemetostat（EZH1/2抑制剂）临床试验提供了理论支持，并为TCL精准治疗带来新希望。特别值得注意的是，STAT1作为表观遗传修饰与免疫调控的交叉节点，其双重调控机制为肿瘤微环境研究开辟了新视角。