KDM6A下调通过激活增强子促进癌症相关成纤维细胞中促肿瘤细胞因子的表达

　　本研究揭示了结肠癌微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)分泌促肿瘤因子的表观遗传机制。研究人员发现KDM6A下调通过破坏COMPASS复合物与多梳抑制复合物(PRC)的平衡，激活IGF1/ELN/SFRP2等因子的增强子区域，而这一过程受到糖酵解代谢物富马酸/琥珀酸与α-酮戊二酸(α-KG)比例变化的调控。该发现为解释结肠癌性别差异提供了新视角，并为靶向肿瘤微环境提供了潜在策略。

　　

在肿瘤微环境的复杂生态中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)长期以来被视为肿瘤进展的"帮凶"。这些被激活的成纤维细胞通过分泌大量细胞因子和生长因子，如胰岛素样生长因子1(IGF1)、弹性蛋白(ELN)和分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)，为癌细胞提供"营养支持"。然而，一个关键科学问题始终悬而未决：为什么静息状态的成纤维细胞(NAFs)几乎不分泌这些因子，而CAFs却能持续大量产生？更引人深思的是，这种差异是否与结肠癌在男性中更高发的流行病学特征存在关联？

上海交通大学医学院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的最新研究揭开了这一谜团。他们发现，组蛋白去甲基化酶KDM6A的下调是CAFs获得促肿瘤特性的关键开关。这种X染色体关联基因的表达变化，通过独特的表观遗传调控机制，重塑了肿瘤微环境的代谢-表观遗传网络。

研究人员运用多组学联用策略开展研究：通过RNA测序和ATAC测序分析CAFs的转录组和染色质开放性变化；采用CUT-Tag技术解析H3K27ac、p300等组蛋白修饰的基因组分布；结合LC-MS/MS检测代谢物水平；并建立AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠模型验证发现。

Cytokines upregulation in colorectal cancer-associated fibroblasts

研究发现，从临床结肠癌组织分离的CAFs、TGF-β1诱导的CAFs或与HCT116共培养的CAFs中，IGF1、ELN和SFRP2等因子的表达显著升高。单细胞测序证实结肠癌中主要存在肌成纤维细胞亚型，免疫荧光显示这些因子主要定位于CAFs。

Decreased effective a-KG enhances cytokine expression in CAFs

代谢分析揭示CAFs呈现典型的糖酵解重编程特征：乳酸产量增加、氧耗降低，且富马酸/琥珀酸水平升高而α-KG变化不大。实验证明α-KG可剂量依赖性地抑制细胞因子表达，而富马酸/琥珀酸则产生相反效应，提示糖酵解代谢物通过改变有效α-KG水平调控基因表达。

KDM6A depletion promoted cytokine expression in CAFs

在24种α-KG依赖性双加氧酶中，仅KDM6A的敲除能显著提升IGF1蛋白水平。临床样本分析显示CAFs中KDM6A表达低于配对癌旁组织，且男性患者CAFs的IGF1/ELN水平更高。机制上，KDM6A缺失虽不改变H3K27me3水平，但促进KDM6B在靶基因启动子的富集。

KDM6A depletion enhances cytokines' expression by activating enhancers

多组学整合分析发现，KDM6A缺失通过招募COMPASS复合物（含WDR5和Med15）至靶基因位点，增加H3K4me3修饰并激活超级增强子。CUT-Tag显示KDM6A缺失导致H3K27ac、p300和RNA聚合酶II在IGF1/ELN基因座的广泛富集，形成开放的染色质结构。

KDM6 depletion promoted tumor formation of colon cancer in vitro and in vivo

功能实验证实，KDM6A缺失的成纤维细胞可促进HCT116细胞成瘤，而IGF1中和抗体能逆转该效应。在AOM/DSS模型中，KDM6A/B抑制剂GSK-J4显著减少肿瘤数量。临床数据分析显示，IGF1高表达/KDM6A低表达的患者预后更差，且男性结肠癌发病率显著高于女性(68% vs 32%)。

这项研究开创性地揭示了代谢-表观遗传交叉调控在CAFs活化中的核心作用：糖酵解代谢物通过降低有效α-KG水平，导致X染色体关联的KDM6A表达下调；KDM6A缺失破坏COMPASS与多梳复合物的平衡，通过超级增强子激活促肿瘤因子表达。这不仅解释了CAFs持续分泌细胞因子的表观遗传基础，还为理解结肠癌性别差异提供了新视角——由于KDM6A的X染色体连锁特性，男性单一X染色体更易出现表达缺陷，导致CAFs更易获得促肿瘤表型。研究提出的KDM6A-IGF1调控轴，为开发靶向肿瘤微环境的性别差异化治疗策略提供了理论依据。