Hippo信号通路通过NLRP3/IL-1β轴调控巨噬细胞诱导的NETosis加剧病毒性肺炎损伤机制研究

　　本研究针对病毒性肺炎中过度NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）加剧肺损伤的机制展开探索。研究人员通过临床样本分析和poly(I:C)诱导的小鼠模型，首次揭示Hippo信号通路通过上调巨噬细胞NLRP3炎症小体激活IL-1β分泌，进而促进NETosis的分子机制。该发现为靶向干预Hippo-NLRP3-IL-1β-NETs轴治疗病毒性肺炎提供了新策略，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

病毒性肺炎一直是全球公共卫生的重大威胁，流感、SARS-CoV和MERS-CoV等病毒引发的急性肺损伤（ALI）导致高死亡率。尽管中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）是宿主防御病毒的重要机制，但其过度激活会加剧肺部炎症和组织损伤。当前治疗手段存在疗效局限性和副作用等问题，因此深入探索NETosis的调控机制具有重要临床意义。广西医科大学附属肿瘤医院重症医学科的研究团队在《Cell Death Discovery》发表论文，揭示了Hippo信号通路通过NLRP3/IL-1β轴调控巨噬细胞诱导NETosis的新机制，为病毒性肺炎治疗提供了潜在靶点。

研究采用多组学技术联用策略：通过ELISA和免疫荧光检测临床患者及小鼠模型中NETosis标志物（CitH3、MPO、NE、LL-37）；利用核质分离和Western blot分析Hippo通路关键蛋白（YAP、LATS1/2、MST1/2）；结合转录组测序筛选差异基因并进行GSEA和KEGG通路富集；建立巨噬细胞-中性粒细胞共培养体系验证细胞间调控机制；使用Lats-IN-1抑制剂和IL-1β中和抗体进行功能回补实验。

NETosis与病毒性肺炎炎症相关

临床样本显示患者外周血中性粒细胞中CitH3、MPO、NE等NETosis标志物显著升高，血清促炎因子IL-1β、TNF-α水平增加。poly(I:C)刺激的小鼠肺组织出现典型损伤病理特征，NETosis标志物在48小时达峰，证实NETosis与病毒肺炎炎症程度正相关。

Hippo通路在巨噬细胞中激活

免疫荧光显示YAP主要与巨噬细胞（F4/80⁺）共定位。poly(I:C)刺激后巨噬细胞核内YAP减少，磷酸化LATS1/2增加，伴随IL-1β等炎性因子分泌升高，该效应可被Hippo抑制剂Lats-IN-1逆转。

巨噬细胞通过IL-1β促进NETosis

转录组分析发现NOD样受体信号通路显著富集，PPI网络确定NLRP3为核心基因。实验证实Hippo通路通过上调NLRP3促进IL-1β分泌，中和IL-1β抗体可抑制共培养体系中NETosis标志物表达。

临床样本验证Hippo/NLRP3/IL-1β轴

患者单核巨噬细胞中Hippo通路活化，NLRP3和IL-1β蛋白表达显著高于健康对照，与小鼠模型结论一致。

该研究首次阐明Hippo-NLRP3-IL-1β-NETs轴在病毒肺炎中的作用机制：病毒RNA类似物poly(I:C)激活巨噬细胞Hippo通路，通过上调NLRP3炎症小体促进IL-1β分泌，进而诱导中性粒细胞NETosis加剧肺损伤。这一发现不仅填补了免疫代谢调控NETosis的理论空白，更为精准干预病毒肺炎的炎症风暴提供了新思路——靶向Hippo通路或NLRP3可能成为平衡抗病毒防御与免疫病理损伤的治疗策略。研究局限性在于临床样本量较小，且需进一步验证不同病毒的特异性机制。未来开发肺靶向递药系统或时序性干预方案，将有助于转化应用这一基础研究发现。