纳米与微米塑料结肠毒性分子机制差异：纳米塑料诱导铁死亡介导的免疫原性细胞死亡，微塑料导致细胞代谢重编程

　　本研究针对环境中日益严重的塑料污染问题，揭示了不同尺寸聚苯乙烯(PS)微塑料(MPs)在肠道毒性中的差异化机制。研究人员通过细胞和小鼠模型发现，100 nm MPs通过内吞作用触发氧化应激和铁死亡(ferroptosis)，而10μm MPs则通过机械损伤和YAP介导的代谢重编程导致肠上皮损伤。研究首次阐明Fosl1/p53/Slc7a11通路在纳米塑料诱导铁死亡中的关键作用，并验证Ferrostatin-1和YAP抑制剂VTPF的治疗潜力，为微塑料毒性防治提供新靶点。

　　

塑料污染已成为全球性环境问题，每年超过4亿吨的塑料产量导致微塑料(MPs)和纳米塑料(NPs)在生态系统中广泛积累。这些微小塑料颗粒可通过食物链进入人体，其中肠道作为主要接触部位首当其冲。然而，不同尺寸塑料颗粒的毒性机制差异尚不明确，这严重制约了针对性防护策略的制定。

安徽医科大学第一附属医院普通外科的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表的研究，系统比较了100 nm至10μm聚苯乙烯颗粒的肠上皮毒性差异。研究创新性地发现：纳米级和微米级塑料通过截然不同的分子途径损伤肠道——纳米塑料诱发铁死亡这一新型细胞死亡方式，而微米塑料则通过机械应力引发代谢紊乱。

研究采用多组学联用技术，包括蛋白质组学分析差异表达蛋白、非靶向能量代谢组学检测代谢物变化、原子力显微镜(AFM)量化细胞力学特性，并结合透射电镜(TEM)观察超微结构改变。通过建立6周小鼠灌胃模型和NCM460肠上皮细胞模型，采用流式细胞术检测凋亡率、免疫荧光追踪YAP核转位、双荧光素酶报告基因验证转录调控关系。

分子机制差异

蛋白质组学揭示100 nm MPs处理组中Fosl1表达显著上调，通过染色质免疫沉淀(ChIP)-qPCR证实其直接结合p53启动子促进转录，进而抑制Slc7a11表达，导致谷胱甘肽(GSH)耗竭和脂质过氧化。分子对接显示Fosl1与DNA-TP53复合物存在氢键相互作用。

铁死亡特征

100 nm MPs处理组呈现典型铁死亡标志：线粒体膜电位(JC-1)下降2.3倍，丙二醛(MDA)含量增加4.1倍，同时伴随GPX4活性降低。Ferrostatin-1干预使结肠炎评分降低57%，证实铁死亡的核心作用。

机械损伤机制

AFM显示10μm MPs使细胞杨氏模量升高82%，诱导肌动蛋白骨架重组。代谢组学发现糖酵解早期产物果糖-1,6-二磷酸增加3.2倍，但晚期产物磷酸烯醇式丙酮酸下降61%，提示代谢流阻断。

YAP介导调控

免疫荧光显示10μm MPs促使YAP核转位率提高5.8倍，激活LDHA等糖酵解基因。YAP抑制剂VTPF处理使细胞外酸化率(ECAR)降低44%，ATP水平恢复至对照组85%。

该研究首次阐明塑料颗粒尺寸决定毒性机制的分界点：纳米级通过Fosl1/p53/Slc7a11轴诱发铁死亡，微米级通过YAP驱动糖酵解重编程。这不仅为理解环境污染物致病机制提供新范式，更通过Ferrostatin-1和VTPF的干预效果，为塑料相关肠道损伤的精准防治提供理论依据。研究揭示的Fosl1转录调控机制和YAP力学传感通路，为环境毒理学与细胞死亡研究的交叉融合开辟了新方向。