综述：阿尔茨海默病的病理机制与治疗进展

　　这篇综述系统阐述了阿尔茨海默病(AD)的复杂病理机制，涵盖β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白缠结(NFTs)、神经炎症等核心特征，并评述了当前靶向治疗策略（如抗Aβ单抗aducanumab/lecanemab）与新兴疗法（TREM2激动剂、线粒体稳定剂等）。作者强调多靶点干预和早期诊断生物标志物（如APOEε4基因型、p-tau181）对突破治疗瓶颈的关键作用。

　　

阿尔茨海默病的病理机制与治疗进展

引言

作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病(AD)全球患者约5000万，预计205年将达1.52亿。其特征性病理改变包括Aβ斑块、神经原纤维缠结和慢性神经炎症，导致进行性认知功能衰退。尽管研究深入，AD的多因素发病机制使疾病修饰疗法开发仍面临挑战。

病理机制

Aβ斑块相关神经退行

Aβ₄₂通过BACE1/γ-分泌酶切割淀粉样前体蛋白(APP)生成，其异常聚集触发钙稳态失衡和突触毒性。APOEε4基因型显著促进Aβ沉积，而TREM2突变则损害小胶质细胞清除功能。

Tau介导的神经纤维退化

过度磷酸化的tau蛋白通过GSK-3β/CDK5通路脱离微管，形成NFTs并破坏轴突运输。Aβ通过激活calpain-p25/CDK5级联反应加剧tau病理，形成恶性循环。

突触功能障碍

Aβ寡聚体与tau协同破坏谷氨酸能（NMDA受体）和胆碱能（AChE活性异常）神经传递。值得注意的是，AChE竟 paradoxically促进Aβ聚集，而胆碱能缺损还会损害血脑屏障(BBB)完整性。

神经炎症

小胶质细胞通过TLR2/RAGE识别Aβ后被过度激活，释放IL-1β/TNF-α等促炎因子。慢性炎症状态不仅加速tau磷酸化，还通过消耗脑源性神经营养因子(BDNF)加剧神经元损伤。

新兴机制

肠道菌群失调通过脂多糖(LPS)和细菌淀粉样蛋白触发全身炎症；自噬-溶酶体系统功能障碍导致异常蛋白堆积；线粒体氧化应激引发"3型糖尿病"样脑能量代谢危机。

治疗策略

对症治疗

乙酰胆碱酯酶抑制剂（donepezil）和NMDA拮抗剂（memantine）可短暂改善症状，但无法延缓疾病进展。

疾病修饰疗法

• Aβ靶向：单抗aducanumab和lecanemab虽能清除斑块，但存在ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）风险，临床获益有限（CDR-SB评分仅改善0.45分）

• Tau靶向：单抗semorinemab和激酶抑制剂tideglusib进入II/III期试验，但干预时机争议较大

• 神经炎症调控：TREM2激动剂AL002和TNF抑制剂XPro1595通过恢复小胶质细胞稳态发挥作用

• 代谢干预：鼻内胰岛素和GLP-1类似物semaglutide改善脑胰岛素抵抗

前沿探索

• 纳米技术：脂质纳米粒递送GLP-1增强BBB穿透性

• 细胞疗法：间充质干细胞(MSCs)提供神经营养支持

• 抗衰老策略：senolytics（dasatinib+槲皮素组合）清除衰老胶质细胞

挑战与展望

当前治疗瓶颈包括生物标志物验证不足（如tau-PET标准化）、动物模型转化率低以及单靶点策略的局限性。未来需发展基于APOE/TREM2分型的精准医疗，并探索Aβ-tau-炎症三联靶向的鸡尾酒疗法。正如文中强调："多模式干预联合早期检测，才是战胜AD的关键"。