综述：NF-κB与细胞凋亡：结直肠癌的进展及治疗新策略

　　这篇综述深入探讨了NF-κB信号通路在结直肠癌（CRC）中的双重作用，重点解析了其通过调控凋亡、增殖和炎症促进肿瘤进展的分子机制。文章系统总结了靶向NF-κB（包括经典/非经典通路）的天然（如黄酮类化合物）和合成药物如何通过抑制PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等交叉通路克服化疗耐药，为CRC治疗提供新思路。

　　

NF-κB与CRC的分子舞蹈

NF-κB作为转录因子家族的"多面手"，在CRC中扮演着"生存大师"的角色。其五成员（p65、c-Rel、RelB、p50、p52）通过Rel同源结构域（RHD）形成不同二聚体，像交响乐指挥般调控数百个基因。当IκB抑制剂被IKK磷酸化降解后，NF-κB迅速核转位，开启促生存基因的转录狂欢。

凋亡逃逸的帮凶

在CRC细胞中，NF-κB像"死亡开关"的破坏者：

• 上调Bcl-2家族（BCL-X_L、Bfl-1）封锁线粒体外膜通透化（MOMP）

• 抑制caspase级联反应通过XIAP过表达

• 激活MDR1泵出化疗药物形成"生物盾牌"

有趣的是，KiSS-1基因能逆转这种保护，通过压制PI3K/Akt/NF-κB轴，使凋亡蛋白BAX重获主导权。

肿瘤微环境的操纵者

NF-κB在CRC微环境中如同"隐形导演"：

• 诱导CXCL1招募M2型巨噬细胞构建免疫抑制堡垒

• 通过外泌体miR-361-3p激活非经典通路促进转移

• 表观遗传调控（如IncRNA-HEIH）劫持miR-939维持BCL-X_L高表达

天然化合物的精准狙击

多种植物成分展现出"分子特工"的潜力：

• 黄芩素：通过TLR4/NF-κB轴诱导线粒体凋亡，使SW620细胞ROS水平飙升300%

• 矢车菊素（CyCl）：激活Nrf2的同时压制NF-κB，双重阻断HT29细胞增殖

• 黄芪甲苷：精准抑制p65亚基核转位，使MMP-2/9表达量腰斩

这些化合物如同"通路拆弹专家"，在动物模型中使肿瘤体积缩小40-60%。

未来治疗的拼图

将NF-κB抑制剂与传统方案（如FOLFOX）联用，可能破解CRC三大难题：

1. 通过阻断Notch1/slug/E-cadherin轴逆转EMT

2. 调控GADD45-MEKK4/JNK通路重建"死亡时钟"

3. 利用单细胞测序技术绘制NF-κB活性图谱实现精准干预

这场针对NF-κB的"多维度围剿"，正为CRC治疗开辟充满希望的新战场。