人类骨髓造血干细胞代谢图谱揭示胆碱调控干细胞功能的新机制

　　本研究通过整合代谢组学、脂质组学和转录组学技术，揭示了人类骨髓造血干细胞(HSPCs)在分化、衰老和急性髓系白血病(AML)过程中的独特代谢特征。研究人员开发了低输入量的靶向代谢组学和脂质组学工作流程，发现胆碱水平在年轻健康HSPCs中显著富集，而在衰老和AML中降低。功能实验证实胆碱补充可通过促进磷脂合成增强干细胞特性，为造血干细胞治疗和白血病干预提供了新靶点。

　　

造血干细胞(HSCs)作为维持终身造血系统的核心细胞群体，其代谢调控机制一直是生命科学领域的研究热点。尽管小鼠模型研究已揭示部分代谢特征，但人类HSCs的代谢图谱仍存在重大知识空白——这主要受限于骨髓样本稀缺性和罕见细胞数量的技术挑战。更关键的是，衰老和白血病进程中HSCs的代谢变化规律尚未系统阐明，严重制约了相关疾病的干预策略开发。

德国马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所(Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics, MPI-IE)的Maria-Eleni Lalioti和Mari Carmen Romero-Mulero领衔的研究团队，在《Nature Cell Biology》发表了突破性研究成果。通过创新性地结合低输入量靶向代谢组学、优化后的脂质组学及转录组学技术，首次绘制了人类骨髓造血干/祖细胞(HSPCs)在生理分化、衰老和急性髓系白血病(AML)状态下的多组学图谱，发现胆碱代谢是调控干细胞功能的关键枢纽。

研究团队运用三大核心技术：(1) 优化可检测3,000个HSPCs的低输入量靶向代谢组学，覆盖193种极性代谢物；(2) 建立5,000个细胞级的非靶向脂质组学流程；(3) 整合86例人骨髓样本的多组学数据构建交互式分析平台。样本来源包括健康供体、年龄匹配的老年个体和AML患者，通过荧光激活细胞分选(FACS)精确分离Lin^-CD34⁺CD38^- HSPCs群体。

代谢特征揭示HSPCs静息状态

比较年轻健康供体的HSPCs与下游祖细胞发现：三羧酸循环(TCA cycle)代谢物、氨基酸和核苷酸在HSPCs中显著降低，与转录组富集分析显示的"缺氧通路"激活一致。特别值得注意的是，胆碱在HSPCs中富集达2.5倍，而CD38介导的NAD⁺补救途径活性降低。

脂质组学揭示膜特性差异

创新性低输入脂质组学检测到HSPCs中长链鞘磷脂(SM38:1;O2等)显著富集，而多不饱和磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)减少。这种独特的脂质组成提示HSPCs细胞膜具有更低的流动性和更强的氧化损伤抵抗能力。

衰老伴随胆碱代谢紊乱

老年供体(50-90岁)HSPCs显示胆碱和磷脂酰胆碱(PC)水平下降，尤其影响多不饱和PC亚类。伴随尿素循环代谢物升高和酰基肉碱减少，表明脂肪酸氧化能力受损。这种"膜脂重塑"现象可能是衰老相关干细胞功能衰退的关键因素。

AML呈现代谢异质性

在AML患者HSPCs中，胆碱水平普遍降低而2-羟基戊二酸(2-HG)升高。值得注意的是，TET2突变患者形成独特的"高氨基酸代谢"亚群，而FLT3突变患者多属于低氨基酸组，提示不同基因型AML可能存在特异性代谢弱点。

胆碱干预增强干细胞功能

通过¹³C标记实验证实，外源胆碱主要整合入PC和SM而非单碳代谢。在人和小鼠HSCs中，胆碱处理均能：(1) 使细胞周期G0期比例增加1.8倍；(2) 提升集落形成单位(CFU)的自我更新能力；(3) 激活固醇调节元件结合蛋白(SREBP)通路。老年HSPCs经胆碱干预后，干细胞分子特征和增殖潜能显著改善。

这项研究建立了人类HSPCs代谢研究的金标准技术体系，首次系统阐明了胆碱-磷脂代谢轴在干细胞维持中的核心作用。发现衰老和AML中胆碱代谢紊乱的共性规律，为开发靶向脂质合成的干细胞扩增方案提供了理论依据。特别值得注意的是，研究揭示的膜脂组成与干细胞特性关联，为理解组织干细胞微环境互作开辟了新视角。团队开发的交互式分析平台(https://cabezas-lab.shinyapps.io/HumanMetabolomics/)将成为领域内重要资源，助力未来造血研究和临床转化。