ABHD11调控线粒体和T细胞代谢的新机制：脂酰脱戊二酰化修饰在TCA循环中的关键作用

　　本研究揭示了ABHD11作为非经典脱戊二酰化酶通过清除脂酰-戊二酰（Lpglu）修饰维持三羧酸循环（TCA）活性的分子机制。剑桥大学团队发现，ABHD11缺陷会导致OGDHc-E2亚基K110位点的Lpglu积累，通过2-氧代戊二酸（2-OG）代谢重编程影响CD8+ T细胞分化。该研究为代谢修饰调控免疫细胞命运提供了新见解，发表于《Nature Chemical Biology》。

　　

在细胞代谢的精密调控网络中，线粒体作为能量工厂扮演着核心角色。近年来，科学家们逐渐认识到，蛋白质和非蛋白质底物的翻译后修饰（如乙酰化、琥珀酰化）对代谢调控具有深远影响。其中，戊二酰化（glutarylation）作为一种新兴的修饰方式，既可以直接抑制代谢酶活性，也能通过底物共轭发挥作用。然而，关于这种修饰的动态调控机制，特别是对非蛋白质底物的修饰，科学界仍知之甚少。剑桥大学和哈佛医学院的研究团队将目光投向了这一前沿领域，他们发现脂酰（lipoate）这种带有氧化还原活性的必需脂肪酸修饰，竟然也会被戊二酰化，而这种修饰可能深刻影响着三羧酸循环（TCA cycle）的运转和T细胞免疫功能。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，通过基因编辑（CRISPR-Cas9）、小分子抑制剂（ML226）、液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）和免疫沉淀等手段，结合合成肽段酶活测定和代谢组学分析，系统研究了ABHD11在调控脂酰-戊二酰化修饰中的作用。研究特别关注了从健康志愿者外周血分离的CD8⁺ T细胞，以探究代谢修饰对免疫细胞功能的影响。

ABHD11缺陷导致脂酰-戊二酰化修饰积累

通过免疫印迹和质谱分析发现，ABHD11特异性清除OGDHc-E2亚基K110位点的Lp_glu修饰。在HeLa细胞中，ABHD11抑制剂ML226处理6小时即可使功能性脂酰化水平下降50%，同时Lp_glu修饰增加3倍。

ABHD11作为谷酰脂酰硫酯酶的机制

体外实验证实，纯化的ABHD11-Flag蛋白能直接水解合成Lp_glu肽段的硫酯键，该活性可被ML226特异性抑制。DTNB法和LC-MS检测显示，每100 nM ABHD11每分钟可释放约2 nmol游离戊二酸。

代谢重编程的细胞类型特异性

在HeLa细胞中，ABHD11抑制通过2-OG积累导致2-羟基戊二酸（2-HG）介导的2-氧代戊二酸依赖性双加氧酶（2-OGDD）抑制；而在CD8⁺ T细胞中，则通过促进不饱和甘油三酯合成驱动中央记忆T细胞（T_CM）分化。RNA-seq分析显示，ML226处理的T细胞中脂肪酸合成通路基因表达显著上调。

对T细胞分化的功能影响

持续11天的ABHD11抑制使CCR7^highCD45RO^high T_CM群体增加35%，同时效应分子IFNγ和颗粒酶B分泌减少。这种表型在低氧（1% O₂）条件下更为显著，提示ABHD11可能调控T细胞在肿瘤微环境中的适应性。

这项研究首次阐明ABHD11作为脂酰-戊二酰硫酯酶的全新功能，揭示了代谢修饰在免疫调控中的层级网络。特别值得注意的是，该研究发现不同细胞类型对OGDHc抑制产生截然不同的代谢响应：癌细胞中表现为表观遗传调控因子的广泛抑制，而T细胞中则转化为记忆表型的获得。这种差异为开发针对特定免疫环境的代谢干预策略提供了理论依据。从转化医学角度看，ABHD11在T细胞中的高表达特征及其对记忆细胞分化的调控，为增强抗肿瘤免疫应答提供了潜在靶点。