早衰蛋白progerin表达增强tau蛋白种子效应揭示衰老相关tau病变新机制

　　研究人员为探究衰老如何加剧神经退行性疾病，通过构建表达早衰蛋白progerin的tau种子报告细胞系统，发现progerin通过破坏内质网稳态和蛋白降解通路，显著增强多种tau构象体的播种效率，为理解衰老与tau病变的协同作用提供了新机制。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病等tau蛋白病变的发病率逐年攀升，但现有研究模型难以模拟衰老的细胞微环境。tau蛋白异常聚集是这类疾病的核心病理特征，其构象变化产生的"种子"能诱导正常tau蛋白错误折叠并扩散。然而，衰老如何影响tau种子的致病性仍是未解之谜。

加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）生物化学系的研究团队创新性地将早衰综合征关键蛋白progerin引入tau播种报告系统，发现这种加速衰老的分子能显著增强tau种子的传播效率。相关成果发表在《GeroScience》上，为揭示衰老与神经退行性变的关联提供了重要线索。

研究采用四种关键技术：1）构建稳定表达progerin和tau^RD-YFP（含四个微管结合域）的HEK293报告细胞系；2）基于脑组织提取物和细胞裂解液的tau种子转导实验；3）蛋白质组学分析差异表达蛋白；4）半变性去垢剂琼脂糖凝胶电泳（SDD-AGE）检测tau多聚体。

Expression of progerin enhances disease-related endpoints in a tau seeding reporter cell system

通过免疫印迹和免疫荧光验证，成功建立两个稳定表达c-Myc标记progerin的单克隆细胞系PH2和PH3。这些细胞虽未自发形成tau聚集体，但表现出典型的早衰特征：γH2AX标记的DNA损伤增加和核形态异常。

Progerin expression increases seeding of HEK293 tauRD-YFP reporter cells

在转导来自P301L转基因小鼠的脑提取物时，progerin表达使tau种子效率提升2-3倍。值得注意的是，这种增强效应与tau种子的构象类型（CSA分型2-4）无关，提示progerin可能通过普适性机制发挥作用。

Progerin expression does not affect tau seed uptake

系列对照实验排除了progerin影响tau报告蛋白表达量、脂质体转染效率或种子摄取的可能性。特别发现，tau种子必须依赖脂质体才能进入细胞，否定了直接穿透机制的假设。

Progerin expression does not alter the protease resistant core of misfolded tau

在长期携带tau聚集体的ES1细胞中，progerin表达导致更严重的核膜畸形，但有限蛋白酶解实验显示tau抗性核心的分子量未改变，说明progerin不改变tau淀粉样纤维的基本构象。

Identification of progerin-regulated proteins

蛋白质组学揭示progerin主要扰动蛋白质稳态相关通路：在HEK293模型中下调分子伴侣（如HSPA2、DNAJC7），上调泛素-蛋白酶体系统组分；在tau聚集的ES1细胞中，内质网应激反应蛋白（DNAJC10、DNAJA2）显著增加，且核功能相关通路紊乱。

这项研究首次证明衰老相关蛋白progerin能通过破坏蛋白质质量控制体系，为tau种子提供更有利的增殖环境。特别重要的是，这种促进作用不依赖于特定tau构象，可能解释为何衰老是多种神经退行性疾病的共同风险因素。发现的内质网应激和核功能障碍等分子事件，为开发延缓tau病变进展的干预策略提供了新靶点。研究建立的progerin-tau双重应激模型，也为后续药物筛选提供了理想平台。