GM1神经节苷脂及其衍生物通过增强ETI疗法挽救F508del-CFTR成熟度及宿主-病原体互作在囊性纤维化中的治疗潜力

　　囊性纤维化(CF)患者因F508del突变导致CFTR蛋白错误折叠，现有ETI三联疗法虽部分修复功能但仍有局限。研究人员发现外源性补充神经节苷脂GM1可显著增强ETI对F508del-CFTR的成熟促进作用，并在铜绿假单胞菌感染条件下维持CFTR稳定性，同时恢复支气管上皮细胞的异源自噬(xenophagy)防御功能，为优化CFTR膜环境提供新策略。

　　

囊性纤维化(CF)这种危及生命的遗传性疾病，源于囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变。该基因编码的上皮细胞氯离子通道中，F508del突变会导致蛋白质错误折叠、提前降解，进而引发黏液纤毛清除功能障碍，造成反复呼吸道感染和炎症。虽然Elexacaftor-Tezaeaftor-Ivacaftor(ETI)三联疗法通过部分恢复突变CFTR功能革新了CF治疗，但如何进一步提升CFTR修复效率并稳定宿主免疫反应仍是关键挑战。

在气道上皮细胞中，CFTR与影响其稳定性的蛋白质-脂质大分子复合物相互作用。其中神经节苷脂GM1作为质膜蛋白动态调节的关键分子，能显著影响CFTR功能。本研究创新性地探索了GM1作为ETI辅助治疗的潜力。实验结果显示，即便在铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)感染——这种通常会抑制CFTR表达和功能的情况下，GM1仍能增强F508del-CFTR的成熟度和稳定性。更令人振奋的是，GM1可恢复支气管上皮细胞的异源自噬能力，显著提升宿主对抗细菌感染的防御机制。

这些发现揭示了GM1及其类似物通过优化CFTR膜矫正环境所具有的治疗潜力。该研究为开发"增强CFTR调节剂疗效"的创新疗法提供了理论依据，或将开辟囊性纤维化精准治疗的新途径。