视网膜影像表型筛查与遗传解析预测重大血管相关疾病

　　本研究针对视网膜微循环与重大血管疾病（心肌梗死MI、脑卒中、慢性肾病CKD）关联证据不足的问题，通过深度学习模型整合眼底图像（FP）和最小个人信息（MPI），构建了10年风险预测系统。研究发现视网膜微血管特征（如分形维度降低、静脉扩张）与疾病风险显著相关，并通过孟德尔随机化（MR）揭示了视网膜性状与MI/脑卒中的因果关系及CKD对微循环的影响。该模型在UK Biobank队列（n=25,840）和外部验证（n=4,558）中AUC达0.737-0.767，优于传统评分体系（FRS/PCE/QRISK3），为无创血管健康评估提供了新范式。

　　

血管健康评估领域长期面临重大挑战：虽然视网膜摄影已成为观察人体微循环的重要窗口，但视网膜微血管特征与心、脑、肾等靶器官血管疾病（如心肌梗死MI、脑卒中和慢性肾病CKD）的遗传关联和因果证据仍存空白。传统风险评估模型如Framingham风险评分（FRS）和Pooled Cohort方程（PCE）依赖多指标检测，而心血管MRI成本高昂，亟需发展更高效的无创筛查工具。

针对这一科学问题，浙江大学医学院附属医院的研究团队在《npj Digital Medicine》发表了一项突破性研究。该工作创新性地将表型筛查与遗传分析相结合，通过深度学习解析视网膜影像特征，首次系统揭示了视网膜微循环与三大血管疾病的跨器官关联机制。

研究采用UK Biobank队列的25,840例视网膜图像和4,558例外部验证数据，主要运用三项关键技术：1）多模态深度学习模型（CNN处理FP图像+DNN处理MPI数据）；2）全基因组关联分析（GWAS）解析视网膜影像衍生性状（FP_1-FP_5）的遗传基础；3）双向孟德尔随机化（MR）验证因果关联。

模型架构与预测性能

开发的"FP+MPI"模型在内部验证中AUC达0.737，显著优于传统模型（FRS 0.698，PCE 0.726）。

校准曲线显示模型预测误差（BS=0.209）显著低于PCE，决策曲线证实其临床实用性。高风险组事件发生率（18.26%）是低风险组（1.20%）的15倍。

视网膜微血管特征定量分析

高、中、低风险组间所有视网膜参数均存在显著差异（p<2.2E-16）：高风险组表现出分形维度降低（动脉1.266 vs 1.305）、静脉平均宽度增加（8350.661 vs 7887.956像素）、距离曲折度升高等特征。视网膜年龄差在高风险组达+4.60岁，显著高于低风险组（-3.74岁）。

亚组分析

模型在脑卒中（AUC 0.748）、MI（0.721）和CKD（0.752）亚组中保持稳定性能。梯度可视化显示：

MI预测更关注颞上下血管分支，而CKD的注意力分布更广泛。定量比较发现CKD患者血管曲折度最高（曲折度密度0.764），MI患者血管面积最大（7284.574像素）。

遗传分析

GWAS鉴定出24个与视网膜性状相关的基因位点（p<1E-8），基因组遗传力达9.56%。

共定位分析发现FP_1与脑卒中（rs12913832，PPH4=0.99）、FP_2与CKD（rs12913832，PPH4=0.99）共享遗传变异。MR证实FP_2对脑卒中（β=0.32，p_FDR=0.003）和MI（β=0.28，p_FDR=0.046）存在因果效应，而CKD反向导致视网膜微循环改变（β=0.41，p_FDR=0.026）。

这项研究通过多组学方法建立了视网膜微循环与全身血管疾病的桥梁。其创新价值体现在三方面：首先，开发的"视网膜影像+最小信息"筛查模型为基层医疗提供了便捷工具；其次，发现的视网膜衰老标志物（如年龄差）为血管老化监测提供新指标；最后，遗传证据揭示了跨器官微循环共病机制，为靶向干预提供新思路。值得注意的是，视网膜特征对急性血管事件（MI/脑卒中）的预测价值高于慢性肾病，这可能反映微血管与大血管病变的差异病理过程。未来研究可进一步探索视网膜特征组与其他组学数据的整合，以深化对血管系统疾病的系统认知。