"揭示特发性肺纤维化微环境中胞葬作用失衡的分子机制：从基因筛查到动态调控分析"

　　本研究针对特发性肺纤维化(IPF)中胞葬作用(efferocytosis)失衡的关键机制展开深入探索。研究人员通过整合生物信息学分析和动物实验验证，首次鉴定出TLR2、ATG7、SPHK1和ICAM1四个关键基因，构建了具有高诊断价值的预测模型，揭示了这些基因通过调控免疫微环境和代谢通路参与IPF进展的分子机制，为IPF的精准诊疗提供了新靶点。

　　

特发性肺纤维化(IPF)被称为"肺部的不治之症"，患者确诊后中位生存期仅3-5年。尽管抗纤维化药物如尼达尼布和吡非尼酮的应用部分延缓了疾病进展，但无法逆转肺功能损伤。更棘手的是，IPF的临床诊断高度依赖影像学和活检，缺乏可靠的分子标志物。近年来研究发现，巨噬细胞对凋亡细胞的清除功能障碍（即胞葬作用失衡）可能是驱动IPF进展的关键环节，但具体分子机制仍如"黑箱"般未被揭示。

北京中医药大学附属北京中医医院呼吸科的研究团队在《Biology Direct》发表的重要研究，通过多组学整合分析结合实验验证，首次系统描绘了IPF中胞葬作用相关基因的调控网络。研究团队采用生物信息学方法分析GEO数据库中IPF患者转录组数据(GSE32537和GSE70866)，通过差异表达分析、加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选关键模块基因，并与256个胞葬作用相关基因(ERGs)交集获得21个IPF-ERGs。运用7种机器学习算法鉴定出TLR2、ATG7、SPHK1和ICAM1四个核心基因，构建诊断列线图模型(C-index=0.978)。通过CIBERSORT算法解析免疫浸润特征，并利用单细胞数据库和动物实验进行验证。

研究结果部分，"DEGs和WGCNA"显示IPF组存在1545个上调和1070个下调基因，棕色模块(r=0.81)与IPF相关性最高。"PPI网络和富集分析"发现21个IPF-ERGs显著富集于吞噬小体形成、IL-12产生调控等通路。"机器学习鉴定关键基因"确定KNN模型(AUC=0.991)性能最优，TLR2等基因在IPF组显著高表达。"免疫浸润分析"揭示IPF组记忆B细胞、CD8⁺T细胞浸润增加。"分子分型"将患者分为代谢通路激活型(C1)和炎症免疫通路富集型(C2)两个亚型。"动物实验验证"证实bleomycin诱导的肺纤维化小鼠中Tlr2、Atg7等基因表达上调。

该研究创新性地建立了IPF胞葬作用失衡的分子图谱，发现TLR2/MYD88、SPHK1/S1P等信号通路可能通过调控巨噬细胞功能参与疾病进展。特别值得注意的是，ICAM1作为新型胞葬作用受体与多种免疫细胞浸润相关，而ATG7介导的自噬过程显示出双重调控作用。研究提出的分子分型策略为IPF精准治疗提供了理论依据，C2亚型患者可能更适合抗炎治疗。这些发现不仅深化了对IPF发病机制的理解，更为开发新型诊断标志物和靶向治疗策略开辟了道路，具有重要的临床转化价值。