循环免疫肿瘤标志物HGF与乳腺癌风险的关联：来自两项前瞻性队列研究的证据

　　本研究针对乳腺癌早期诊断中传统标志物敏感性不足的临床挑战，通过Taizhou纵向研究(TZL)和UK Biobank Pharma蛋白质组学计划(UKB-PPP)两项前瞻性队列，系统分析了92种血浆免疫肿瘤蛋白标志物。研究发现肝细胞生长因子(HGF)在绝经后女性中显著关联乳腺癌风险(OR=1.13)，并通过孟德尔随机化验证其因果效应，同时揭示HGF可介导健康生活方式指数(HLI)和BMI对乳腺癌27.17%和19.79%的影响，为乳腺癌早期预警和靶向干预提供了新思路。

　　

乳腺癌长期占据女性恶性肿瘤发病率的首位，每年新增病例高达230万。尽管影像学筛查技术不断进步，但传统肿瘤标志物如CA15-3和CEA的敏感性和特异性有限，亟需发现更可靠的早期预警指标。免疫微环境在肿瘤发生中的作用日益受到重视，慢性炎症不仅会削弱免疫监视功能，还能通过调控致癌相关信号通路促进乳腺癌发展。然而，目前对循环免疫肿瘤标志物与乳腺癌风险的关联缺乏系统性研究，特别是在不同人种和临床亚型中的验证。

复旦大学泰州健康科学研究院等机构的研究人员开展了一项突破性研究，通过TZL中国队列(195对病例-对照)和UKB-PPP欧洲队列(881例)的双向验证，采用Olink免疫肿瘤蛋白组学检测技术，结合孟德尔随机化分析，首次揭示肝细胞生长因子(HGF)作为乳腺癌风险的新型标志物。该成果发表于《npj Precision Oncology》，为乳腺癌的早期预警和精准预防提供了重要依据。

研究团队运用三大关键技术：1)基于PEA(邻近延伸检测)技术的Olink免疫肿瘤面板检测92种血浆蛋白；2)多变量条件logistic回归分析结合FDR校正；3)双样本孟德尔随机化(MR)利用UKB-PPP的pQTLs和BCAC联盟GWAS数据验证因果关联。队列样本均来自前瞻性生物银行，TZL随访至2021年，UKB-PPP包含25,397名女性蛋白质组数据。

Association of proteins with breast cancer in the TZL Cohort

通过严格质量控制，研究在TZL队列中发现11种蛋白与乳腺癌风险显著相关(FDR<0.05)。其中CASP8(Caspase-8)显示最强正关联(OR=3.71)，而MMP7(Matrix metalloproteinase-7)呈负相关。分层分析显示，HGF在ER阴性乳腺癌中的关联强度显著高于ER阳性组，提示其可能参与非激素依赖的肿瘤发生途径。

Validation analysis in UKB-PPP

在欧洲验证队列中，仅HGF得到成功复制，尤其在绝经后女性中关联显著(OR=1.13)。时间分层显示诊断前5年内HGF水平升高更明显(OR=1.19)，表明其作为短期风险标志物的潜力。

Mendelian randomization analysis

孟德尔随机化证实HGF对乳腺癌(尤其ER阴性亚型)存在潜在因果效应(OR=1.08)。结合中介分析发现，HGF可解释HLI和BMI对乳腺癌风险的27.17%和19.79%的介导效应，揭示了生活方式干预的潜在分子机制。

这项研究首次通过多队列验证确立HGF作为乳腺癌风险的关键介质蛋白，其生物学意义体现在三方面：1)HGF/c-MET信号通路通过激活MAPK和PI3K等下游通路驱动恶性转化；2)在ER阴性乳腺癌中作用更突出，提示其参与激素非依赖性进展机制；3)作为可调控标志物，为通过生活方式干预降低乳腺癌风险提供了分子靶点。研究创新性地整合蛋白质组学、流行病学和遗传学证据，为乳腺癌精准预防策略的制定奠定了科学基础。未来研究可进一步探索靶向HGF通路的新型干预措施，如已进入临床试验的卡博替尼(cabozantinib)等MET抑制剂在预防领域的应用潜力。