iVAE：基于可解释表征学习的单细胞数据聚类性能增强框架

　　本研究针对单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据高维度、高噪声的特性，创新性地开发了iVAE框架。通过系统分析31个公共数据集发现，降低变分自编码器(VAE)的β值（对应较低解耦度）可显著提升聚类性能。研究引入irecon模块构建的iVAE在5项聚类指标上超越8种降维方法，其潜在空间能有效保留细胞发育轨迹的生物学相关性，为构建生物专用生成模型奠定基础。

　　

在单细胞生物学研究领域，如何从海量转录组数据中提取有生物学意义的模式一直是重大挑战。传统变分自编码器(VAE)虽能学习潜在表征，但其追求高度解耦(disentanglement)的特性反而可能破坏基因表达的内在相关性——这些相关性恰恰反映了细胞状态转换和谱系关系的生物学本质。陆军军医大学预防医学院创伤与化学中毒国家重点实验室的研究团队在《BMC Biology》发表的研究，通过创新架构设计揭示了"适度耦合"比"强制解耦"更能提升单细胞数据的可解释性。

研究采用三项核心技术：1) 系统监测8种β值(50至0.01)VAE在31个数据集(16个癌症/15个发育)上的训练动态，使用平均轮廓宽度(ASW)、Calinski-Harabasz(CH)等5项指标评估；2) 开发含irecon模块的iVAE，通过双重重建损失(γ调节)优化潜在空间；3) 采用负二项(NB)分布建模计数数据，结合总相关(TC)等4种VAE变体进行基准测试。

最小化解耦约束增强无监督聚类性能

数据分析显示β=0.01时所有指标最优，较β=50提升达96.3%（癌症数据集NMI+0.583，发育数据集CH+2120.25）。在造血系统数据集验证中，β=0.01使调整兰德指数(ARI)提升0.523，潜在空间可视化显示更清晰的谱系边界（图2）。

解释重建模块提升VAE性能

irecon模块使iVAE在癌症数据集平均提升CH指数1838.66，发育数据集DB指数改善0.316。技术重复实验证实该模块能更好保持造血干细胞(LSK)到成熟血细胞的发育层级（图3）。

iVAE超越现有方法

相较解耦推断先验VAE(DIP-VAE)，iVAE在AML数据使ARI提升0.117，CH指数增加8331.314。与单细胞变分推断(scVI)相比，发育数据集的ASW提高0.158（图4）。

技术重现性与参数稳健性

10次技术重复显示iVAE在多批次AML数据保持稳定（总体得分+0.774）。参数敏感性分析表明irecon权重=1时性能最优（造血数据集CH+1001.394）。

潜在组分揭示临床标志物

在AML患者数据中，iVAE识别出15个潜在组分：L8/L13关联红细胞标志物HBA¹，L9/L11对应髓系基因S100A₄，L0/L14捕获干细胞标记SPINK2——该基因与83%AML患者不良预后相关（图6）。

捕捉造血恢复轨迹

辐射损伤模型中，iVAE潜在空间成功解析Hlf⁺干细胞向Gata1⁺红系细胞的分支转换，伪时间分析显示髓系组分在损伤后第2/11天出现双峰激活（图7）。

这项研究颠覆了"更高解耦度等于更好表征"的传统认知，证明适度保留基因表达相关性反而能增强单细胞数据的生物学可解释性。iVAE框架不仅为单细胞分析提供新工具，其"可解释性优先"的设计理念更为构建生物专用大模型指明方向——在医疗领域，这种能同时优化算法指标和临床解释性的平衡策略，或将推动AI辅助诊断从"黑箱预测"迈向"可解释决策"。