基于Fisher信息矩阵的非线性混合效应模型协变量效应不确定性预测及药效学实验设计优化

　　来自法国的研究人员针对药代动力学(PK)和药效学(PD)研究中协变量效应评估难题，创新性地扩展了Fisher信息矩阵(FIM)计算方法，通过联合分布期望值推导出协变量参数置信区间(CI)和统计检验效能。该研究实现了对卡博替尼(cabozantinib)群体PK模型中27个协变量关系的精准预测，为快速计算达到目标效能所需样本量提供了可靠工具，相关算法已集成至R包PFIM6.1。

　　

这项开创性研究将药理学建模推向了新高度。科研团队巧妙运用费希尔信息矩阵(Fisher Information Matrix, FIM)，通过线性化计算方法，成功破解了非线性混合效应模型(Non-Linear Mixed Effect Models, NLMEM)中协变量效应评估的难题。研究创新性地提出三种FIM计算策略：基于现有协变量向量样本、依据给定独立分布模拟、采用估计的copula函数生成，从而实现对连续型和离散型协变量联合分布的全面覆盖。

在方法学突破方面，研究者建立了完整的推断体系：不仅推导出协变量参数比值的置信区间(CI)，还构建了类似生物等效性研究中的双单侧检验(Two One-Sided Tests, TOST)框架，用于评估临床相关性。更令人振奋的是，该方法能精确计算达到目标检验效能所需的最低样本量，为实验设计提供量化依据。

研究团队将算法集成至PFIM6.1软件包，并通过多场景模拟验证了方法的可靠性。在卡博替尼(cabozantinib)群体药代动力学模型中，面对27个复杂的协变量关系和部分协变量代表性不足的挑战，该方法仍展现出惊人的预测准确性。这项成果为药理学研究提供了强大的实验设计工具，显著提升了协变量效应检测的效率和可靠性。