综述：代谢重编程：癌症耐药性背后的驱动力

　　这篇综述深入探讨了代谢重编程（Metabolic Reprogramming）在癌症耐药性中的核心作用，揭示了糖酵解（Warburg效应）、谷氨酰胺代谢和脂肪酸合成等关键通路如何通过致癌信号（如c-MYC、KRAS）、抑癌基因（如p53、PTEN）和非编码RNA（ncRNAs）的调控，促进肿瘤干细胞特性、免疫逃逸和凋亡抵抗。文章还展望了靶向代谢弱点的治疗策略，为克服临床耐药难题提供了新思路。

　　

代谢重编程：癌症耐药性的幕后推手

肿瘤微环境（TME）的缺氧、酸性和营养匮乏迫使癌细胞进行代谢重编程——这一过程不仅是生存策略，更成为化疗、靶向治疗甚至免疫治疗失败的元凶。通过劫持葡萄糖、氨基酸和脂质代谢途径，癌细胞获得了抵抗治疗压力的"超能力"。

刺激因素与肿瘤微环境的共谋

缺氧诱导因子HIF-1^α在低氧条件下稳定表达，驱动糖酵解酶HK2和LDHA的上调；致癌信号KRAS^G12D突变则通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，将代谢流向生物合成途径。值得注意的是，TME中的免疫细胞与癌细胞展开"代谢拉锯战"，例如调节性T细胞（Treg）通过消耗IL-2和葡萄糖，抑制效应T细胞功能。

葡萄糖代谢：Warburg效应的双面刃

即便在有氧条件下，癌细胞仍优先选择低效的糖酵解（每分子葡萄糖仅产生2分子ATP）。这种看似浪费的代谢选择实则精妙：糖酵解中间体为核苷酸合成提供原料，而乳酸分泌酸化微环境促进转移。耐药细胞更通过上调GLUT1转运蛋白和MCT4乳酸外排泵，维持酸性防御屏障。

氨基酸代谢的暗流涌动

谷氨酰胺酶GLS1成为多种癌症的"阿喀琉斯之踵"。该酶将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸，补充三羧酸（TCA）循环中间体。卵巢癌中，GLS1抑制剂CB-839可逆转铂类耐药；而BCAT1介导的支链氨基酸代谢，则与白血病伊马替尼耐药显著相关。

脂质代谢的生存博弈

脂肪酸合成酶（FASN）过表达是前列腺癌恩杂鲁胺耐药的标志。耐药细胞通过固醇调节元件结合蛋白（SREBP1）增加膜磷脂合成，同时激活脂肪酸氧化（FAO）途径获取能量。CPT1A抑制剂乙莫克舍虽在临床试验中显示心脏毒性，但其衍生物正进行结构优化。

临床转化的困境与曙光

代谢疗法的最大挑战在于选择性——正常细胞同样依赖这些基础代谢途径。组合策略成为突破口：二甲双胍通过抑制线粒体复合物I增强化疗敏感性；而HK2抑制剂2-脱氧葡萄糖与PD-1抑制剂联用，在黑色素瘤模型中展现协同效应。单细胞代谢组学和CRISPR筛选技术将为精准靶向提供新工具。

未来研究需解决三个维度问题：时空异质性导致的代谢亚群共存、微生物组对肿瘤代谢的影响，以及表观遗传调控与代谢的交叉对话。正如作者强调，破解代谢密码需要超越"一刀切"策略，走向基于患者特异性代谢谱的精准干预。