健康男性血清睾酮与促黄体生成素水平的时间趋势揭示下丘脑-垂体-性腺功能重置现象的系统评价

　　本研究通过系统分析1971-2024年间1256篇文献（含1,064,891名健康男性数据），首次证实血清睾酮（testosterone）和促黄体生成素（LH）水平存在与年龄/BMI无关的进行性下降趋势，提示下丘脑-垂体-睾丸轴（HPG axis）功能重置，为男性生殖健康衰退机制提供新见解。

　　

近年来，男性生殖健康领域出现了一个令人担忧的现象：多项研究显示全球男性精子数量和质量呈现持续下降趋势。这一现象最早在1992年由Carlsen等学者提出，后续2017年和2023年的系统评价进一步证实，自1980年代以来，北美、欧洲和澳大利亚男性的精子浓度和总数呈现显著下降，且2000年后下降速度加快。然而，关于这一现象背后的机制仍存在诸多争议，特别是作为男性生殖健康另一重要指标的睾酮水平是否也呈现类似的时间变化趋势，目前尚缺乏系统研究。

意大利摩德纳和雷焦艾米利亚大学（University of Modena and Reggio Emilia）的Daniele Santi团队联合都灵理工大学（Politecnico di Torino）的研究人员，在《Journal of Endocrinological Investigation》发表了一项开创性研究。通过对过去55年间全球1256项研究（包含1504个研究组，总计1,064,891名健康男性）的系统分析，首次揭示了血清睾酮和促黄体生成素（Luteinizing Hormone, LH）水平存在与年龄和体重指数（Body Mass Index, BMI）无关的持续性下降趋势，这一发现为理解男性生殖功能衰退提供了新的视角。

研究人员采用严格的系统评价方法，检索了MEDLINE和Embase数据库中1970年至2024年7月的文献。纳入标准限定为18岁以上健康男性，排除可能影响睾酮水平的各种因素。通过meta回归分析（使用限制性最大似然估计量）评估时间趋势，并采用Knapp-Hartung方法检验系数。研究特别关注了不同年龄组（18-30岁至>70岁）和不同检测方法（免疫分析法、ELISA、放射免疫分析和质谱法）的亚组分析，同时考察了环境因素和人口统计学变量的潜在影响。

研究结果显示，健康男性的血清睾酮水平呈现显著的时间下降趋势（系数-0.6，p<0.001），这一趋势在不同年龄组中均保持一致。值得注意的是，与预期相反，研究人群的BMI并未随年份增加（系数0.1，p=0.617），且调整BMI后睾酮下降趋势仍然显著。更引人注目的是，LH水平也显示出独立于年龄的下降趋势（系数-0.1，p<0.001），而促卵泡激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH）和性激素结合球蛋白（Sex Hormone Binding Globulin, SHBG）水平则未观察到显著变化。

通过亚组分析发现，使用免疫分析法（IA）、ELISA和放射免疫分析（RIA）的研究均证实了睾酮的下降趋势，但质谱法（MS）研究因时间跨度有限（仅8个研究组在2000年前）未能显示显著变化。将数据按2000年前后划分后，两个时期均显示出持续的睾酮下降趋势，但斜率有所不同。环境因素（如能源消耗、空气污染等）和人口统计学参数的调整均未改变睾酮和LH的下降趋势。

讨论部分指出，LH与睾酮同步下降的模式提示这种变化可能源于中枢神经系统（特别是下丘脑）对促性腺激素释放激素（Gonadotropin-Releasing Hormone, GnRH）脉冲发生器的调节改变，而非睾丸本身功能异常。这与FSH水平保持稳定形成对比，可能反映了GnRH对LH和FSH分泌的不同调控机制——LH分泌更依赖GnRH脉冲频率，而FSH分泌则更受脉冲幅度影响。

这项研究具有重要的临床和科学意义：首先，它首次在大规模人群中证实了睾酮水平的时间下降趋势，为男性生殖健康衰退提供了新的证据链；其次，LH与睾酮同步下降的模式提示我们需要重新审视环境因素（如内分泌干扰物）对下丘脑功能的潜在影响；最后，研究结果对临床睾酮缺乏症的诊断和治疗标准提出了新的思考——虽然睾酮水平下降，但仍多在正常参考范围内，这可能反映了人群基准值的潜在变化。

该研究的局限性包括依赖文献报告的聚合数据、BMI数据不全、以及质谱法研究的时间跨度有限。未来研究需要结合前瞻性队列设计，更全面地考察生活方式、环境暴露等因素对HPG轴功能的长期影响。总体而言，这项研究为理解男性生殖健康变化提供了重要线索，提示我们需要从更整合的视角——包括社会、环境和生物学因素的复杂互动——来应对日益严峻的男性生殖健康挑战。