双免疫检查点阻断治疗新诊断MGMT未甲基化胶质母细胞瘤的II/III期临床试验：NRG Oncology BN007研究

　　这篇研究报道了NRG Oncology BN007临床试验结果，评估ipilimumab（ipi）联合nivolumab（nivo）双免疫检查点抑制剂（ICI）对比替莫唑胺（TMZ）在新诊断O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）未甲基化胶质母细胞瘤（uMGMT GBM）中的疗效。尽管前期I期数据提示潜在获益，但II期分析显示双ICI组无进展生存期（PFS）未优于TMZ组（7.7 vs 8.5个月，HR=1.47），研究提前终止。该结果进一步证实TMZ在uMGMT患者中仍具基础活性，为GBM免疫治疗策略优化提供重要循证依据。

　　

研究背景与目的

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的成人恶性脑肿瘤，标准治疗包括手术联合放疗和替莫唑胺（TMZ），但预后极差。TMZ疗效与O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态密切相关，未甲基化（uMGMT）患者占比超60%且对TMZ反应差。免疫检查点抑制剂（ICI）如CTLA-4抑制剂ipilimumab（ipi）和PD-1抑制剂nivolumab（nivo）在其他实体瘤中展现协同效应，前期I期试验（BN002）提示双ICI在GBM中安全性可控且中位生存达21个月，因此开展此项II/III期随机对照试验（NRG BN007）。

研究方法

研究纳入159例新诊断uMGMT GBM患者（KPS≥70），随机分配至放疗联合ipi/nivo（n=79）或TMZ（n=80），分层因素包括递归分区分析（RPA）类别和肿瘤治疗电场（TTFields）使用意向。主要终点为无进展生存期（PFS），预设HR≤0.58（单侧P≤0.15）可进入III期总生存（OS）分析。严格排除基线使用糖皮质激素患者，并通过中央病理复核确保诊断准确性。

关键结果

1. 疗效数据：中位随访12.9个月时，双ICI组PFS显著劣于TMZ组（7.7 vs 8.5个月，HR=1.47，P=0.96），未达到预设继续III期的阈值。OS数据尚不成熟（两组中位OS约13个月），但未显示差异趋势。

2. 安全性：双ICI组治疗相关3-4级不良事件发生率为33.3%（含2例致死性自身免疫毒性），与TMZ组（29.7%）无统计学差异，但胃肠道毒性更常见（11.5% vs 2.7%）。

3. TTFields影响：尽管47.8%患者入组时计划使用TTFields，实际仅4例（11%）标准组患者应用，排除其对结果的显著干扰。

临床启示

本研究与CheckMate 498等试验共同表明：

• 在未筛选人群中，单药或双ICI方案未能超越TMZ在uMGMT GBM中的基础活性，甚至可能降低生存获益（CheckMate 498中nivo组OS较TMZ缩短1.5个月）。

• TMZ在uMGMT患者中仍具一定疗效，未来替代方案需证明其相对TMZ的明确优势。

• 中央实验室确认MGMT状态至关重要，因不同检测方法一致性较差。

未来方向

研究者将持续随访OS数据并进行分子标志物分析（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷），探索潜在获益亚群。该试验为GBM免疫治疗策略优化提供了关键阴性数据，提示需开发更精准的生物标志物或联合治疗模式。