新型苯并噻唑-腙衍生物的抗菌与细胞毒性评价及其分子机制研究

　　为解决微生物耐药性导致的感染性疾病治疗难题，Yonca Baz团队设计合成了10种苯并噻唑-腙衍生物(3a-3j)，通过IR、MS、1H-NMR/13C-NMR表征结构，发现化合物3g对A549肿瘤细胞具有显著细胞毒性。分子对接揭示其通过结合DNA旋转酶B亚基(GyrB)和拓扑异构酶IV(ParE)发挥抗菌作用，为抗感染药物开发提供新思路。

　　

微生物耐药性已成为21世纪全球健康的主要威胁之一。随着抗生素滥用加剧，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见病原体对现有药物的耐药性不断增强，导致临床治疗失败率显著上升。更令人担忧的是，免疫缺陷患者合并耐药菌感染时死亡率可提高3-5倍。面对这一严峻形势，开发具有全新作用机制的抗菌药物迫在眉睫。苯并噻唑类化合物因其独特的杂环结构和广谱生物活性，近年来在抗感染药物研发中备受关注。土耳其Anadolu大学的Yonca Baz团队创新性地将苯并噻唑骨架与腙基团结合，设计出系列衍生物，相关成果发表在《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》期刊。

研究采用多步有机合成法制备目标化合物，通过红外光谱(IR)、质谱(MS)、核磁共振(¹H-NMR和¹³C-NMR)进行结构确证。采用微量肉汤稀释法测定抗菌活性，MTT法评估细胞毒性（使用NIH/3T3正常细胞和A549肺癌细胞）。通过分子对接模拟化合物与GyrB/ParE的结合模式，并运用SwissADME平台预测药代动力学性质。

抗菌活性评价

测试显示所有衍生物对革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰阴性菌（如大肠杆菌）仅表现微弱抑制作用，最低抑菌浓度(MIC)均>128 μg/mL。值得注意的是，3g对白色念珠菌的MIC值为64 μg/mL，提示其可能具有选择性抗真菌潜力。

细胞毒性分析

在NIH/3T3正常细胞系中，所有化合物IC₅₀>100 μM，显示良好安全性。而在A549肿瘤细胞中，3g表现出最强细胞毒性（IC₅₀=28.7 μM），其结构特征为苯环对位氯取代，暗示电子效应对活性有重要影响。

分子机制研究

对接结果表明，3g与GyrB活性中心的ASP73、GLY77形成氢键，结合能为-8.2 kcal/mol；与ParE的ARG140存在π-阳离子相互作用。这种双重作用机制可解释其潜在的广谱抗菌特性。

药代动力学预测

类药性分析显示多数化合物符合Lipinski五规则，但3g等氯代衍生物的水溶性(LogS=-5.1)较差，提示需通过制剂技术改善生物利用度。

该研究系统阐明了苯并噻唑-腙衍生物的结构-活性关系，首次发现3g兼具抗肿瘤与抗真菌双重活性。虽然其直接抗菌效果有限，但明确的GyrB/ParE靶向机制为后续结构优化提供了重要方向。特别是3g对肿瘤细胞的显著毒性（较正常细胞选择性指数>3.5），为开发抗肿瘤-抗感染双功能药物奠定了理论基础。研究者建议未来可针对3g进行骨架改造，引入亲水性基团以平衡溶解性与膜渗透性，并开展体内药效学验证。