中央杏仁核中下丘脑泌素信号通路驱动雄性大鼠甲基苯丙胺自我给药行为研究

　　【编辑推荐】本研究揭示下丘脑泌素（HCRT）通过中央杏仁核（CeA）通路调控甲基苯丙胺成瘾行为。实验发现HCRT受体1/2型（HCRT-R1/R2）拮抗剂可剂量依赖性抑制长期接触大鼠的药物摄入（p<0.05），化学遗传学沉默背侧下丘脑至CeA的HCRT神经元投射显著减弱成瘾样行为，为刺激物使用障碍提供了新治疗靶点。

　　

Highlight

中央杏仁核中的下丘脑泌素信号驱动雄性大鼠甲基苯丙胺自我给药

摘要

甲基苯丙胺滥用在美国及全球持续增长。下丘脑泌素/食欲素（HCRT）作为神经肽，与人类和啮齿类动物的药物摄取行为及应激反应系统密切相关。HCRT通过HCRT受体1型（HCRT-R1）和2型（HCRT-R2）传递信号，但各受体对甲基苯丙胺自我给药的影响尚不明确。本研究采用HCRT-R1拮抗剂RTIOX-276（RTI）和HCRT-R2拮抗剂JNJ-10397049（JNJ），发现在长期接触（非短期）甲基苯丙胺的雄性成年Wistar大鼠中，两种拮抗剂均能剂量依赖性地抑制药物摄入（p<0.05），并产生轻微镇静作用。免疫组化显示长期接触组中央杏仁核（CeA）的HCRT-1及HCRT-R1表达增加。通过化学遗传学技术沉默背侧下丘脑至CeA的HCRT神经元投射——该脑区与成瘾样行为和应激敏感相关——可显著降低长期接触大鼠的甲基苯丙胺摄入。这些结果共同表明，CeA中的HCRT信号传导是甲基苯丙胺成瘾特征性 escalated 药物摄取行为的必要条件。

讨论

HCRT受体拮抗对甲基苯丙胺成瘾的影响机制尚未完全阐明。我们的研究表明：HCRT-R1拮抗能显著抑制长期接触大鼠在固定比率（FR）程序下第一小时的甲基苯丙胺摄取，以及在渐进比率（PR）强化程序中的药物寻求行为。值得注意的是，两种受体拮抗剂均未影响短期接触组的行为，提示HCRT系统可能特异性调控成瘾发展阶段的神经适应性改变。CeA中HCRT信号通路的激活，特别是来自背侧下丘脑的投射，可能是驱动强迫性用药行为的关键神经环路。该发现为开发靶向HCRT系统的抗成瘾药物提供了理论依据。

Conclusion

本研究首次证实CeA作为HCRT调控甲基苯丙胺成瘾的核心靶区，其神经环路机制为理解刺激物使用障碍的负强化机制开辟了新视角。未来研究可进一步探索HCRT-R1/R2亚型的选择性调控策略在临床转化中的应用潜力。