伴侣蛋白介导的自噬功能障碍在咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎中的作用机制及治疗潜力

　　这篇研究首次揭示了伴侣蛋白介导的自噬（CMA）在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮损中的缺陷，并通过体内外实验证明CMA激活可显著减轻IMQ诱导的表型，包括皮肤病变严重程度、角质形成细胞增殖分化和细胞因子分泌。研究发现TLR7（含KFERQ样基序）是CMA降解的底物，CMA缺陷通过TLR7-NF-κB信号通路加剧银屑病进展，为靶向CMA治疗银屑病提供了新依据。

　　

引言

银屑病是一种以角质形成细胞异常分化和过度增殖为特征的慢性炎症性皮肤病，其发病机制与自噬过程密切相关。伴侣蛋白介导的自噬（CMA）作为选择性自噬形式，通过识别含KFERQ基序的底物蛋白（如TLR7）调控细胞稳态，但其在银屑病中的作用尚未明确。咪喹莫特（IMQ）作为TLR7激动剂，可诱导小鼠银屑病样皮炎模型，为研究CMA在银屑病中的作用提供了理想工具。

结果

CMA在IMQ诱导的银屑病样皮炎中功能受损

研究发现，IMQ处理的银屑病样皮损和小鼠角质形成细胞中，CMA关键蛋白LAMP2A表达显著降低，而CMA激活剂AR7可逆转这一现象。Western blot和免疫荧光显示，AR7以时间和浓度依赖性方式上调LAMP2A表达，证实IMQ通过抑制CMA活性参与银屑病进展。

CMA调控角质形成细胞增殖与分化

IMQ处理48-72小时后，HaCaT和HEK细胞增殖显著增强，而AR7或LAMP2A过表达可抑制该效应。在分化实验中，IMQ上调分化标志物内披蛋白（involucrin）和角蛋白1（K1），AR7则显著降低其表达。这表明CMA通过负调控角质形成细胞增殖与分化缓解银屑病表型。

CMA激活减轻体内银屑病样病变

小鼠实验中，AR7腹腔注射显著改善IMQ诱导的皮肤红斑、鳞屑和增厚，降低银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分。组织学分析显示AR7减少表皮增厚和Ki-67阳性细胞数，同时恢复LAMP2A表达并下调分化标志物，证实CMA激活的 therapeutic potential。

CMA调控细胞因子分泌与TLR7-NF-κB通路

IMQ显著提升TNF-α、IL-6和IL-23的mRNA水平，而AR7处理抑制其表达。机制上，TLR7蛋白序列中的QVFKE基序（KFERQ样基序）被鉴定为CMA降解靶点。免疫共沉淀证实LAMP2A与TLR7直接结合，删除该基序则阻断相互作用。CMA缺陷导致TLR7积累，激活NF-κB（p65）磷酸化和核转位，而AR7通过促进TLR7降解抑制该通路。

讨论

本研究首次阐明CMA缺陷是银屑病的重要病理特征，其通过TLR7-NF-κB轴调控角质形成细胞功能。相比已广泛研究的巨自噬（macroautophagy），CMA的底物选择性为银屑病治疗提供了更精准的靶点。AR7等CMA激活剂的 therapeutic potential 值得进一步探索。

结论

CMA功能障碍是IMQ诱导银屑病的关键环节，靶向CMA-TLR7轴可抑制NF-κB信号通路，改善角质形成细胞异常和炎症反应。该研究为银屑病的病理机制和药物开发提供了新视角。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原文格式如Ca²⁺、KFERQ等）