基于机器学习与群体药动学模型优化2岁以下免疫缺陷儿童伏立康唑精准给药策略

　　这篇研究创新性地整合机器学习（ML）和群体药动学（PopPK）建模技术，针对2岁以下免疫缺陷儿童伏立康唑（VRZ）给药难题，开发出XGBoost预测模型（R2=0.81）。通过分析76例患儿110个治疗药物监测（TDM）样本，首次揭示清除率（CL）、体重和血红蛋白（HGB）是影响VRZ血药浓度的关键因素，为临床实现个体化给药提供新工具。

　　

研究背景

伏立康唑（VRZ）作为三唑类抗真菌药，是治疗侵袭性真菌感染的核心药物，但其在2岁以下儿童的药代动力学存在显著个体差异。由于发育变化和遗传多态性，这个特殊群体表现出更复杂的药代动力学特征，而现有指南仅适用于2岁以上儿童。临床亟需建立精准给药策略以避免治疗失败或毒性反应。

研究方法

研究团队回顾性收集了复旦大学附属儿科医院76例2岁以下患儿的临床数据（中位年龄11个月，体重8.05kg），包括110个TDM样本。采用NONMEM^?软件构建一室PopPK模型，获得清除率（CL/F=17.9 L/h/70kg）和表观分布容积（V/F=788 L/70kg）的关键参数。创新性地将贝叶斯估算的个体PK参数作为特征输入机器学习模型，通过Boruta算法筛选出10个关键变量（包括CL、体重、INR等），并比较了XGBoost等6种算法的预测性能。

关键发现

XGBoost模型展现出最优预测能力（R²=0.81，RMSE=0.53），外部验证R²达0.75。SHAP分析揭示：

1. 1.

   清除率（CL）是最强预测因子，呈负相关关系

2. 2.

   体重每增加1kg，血药浓度提升约0.16mg/L

3. 3.

   血红蛋白（HGB）和红细胞计数（RBC）通过影响药物分布发挥作用

   临床案例显示，模型预测浓度（1.06mg/L）与实际TDM结果（1.21mg/L）误差控制在±20%内。

机制探讨

体重对CL/F的影响符合异速缩放规律（指数0.75），反映儿童代谢率随体重的非线性变化。肝功能指标INR的入选提示凝血功能与药物代谢的潜在关联，而血红蛋白的显著性可能与贫血状态改变药物蛋白结合率有关。值得注意的是，与成人研究不同，CYP2C19基因型未纳入模型，凸显儿童药代动力学更依赖生理参数的特点。

临床价值

该模型可辅助临床医生在获得TDM结果前制定初始给药方案：

• •

  对典型11月龄患儿（8kg），推荐8mg/kg q12h剂量

• •

  当CL>4 L/h/70kg时需增加20%剂量

• •

  血红蛋白<100g/L患者需密切监测浓度

  研究团队正开发用户友好型网页工具，计划通过多中心研究进一步验证模型效能。

局限与展望

当前模型未纳入遗传学数据，且样本均来自亚洲人群。未来研究将整合CYP2C19基因型，并探索跨种族适用性。值得注意的是，模型对分布容积的估计精度有限（95%CI:94.82–1050.85L/70kg），这反映了稀疏采样设计的固有挑战。

创新意义

此项工作首次证明：

1. 1.

   机器学习可有效捕捉儿童VRZ药代动力学的非线性关系

2. 2.

   整合PopPK参数能提升ML模型的生理可解释性

3. 3.

   简易临床指标即可实现80%以上的浓度预测准确率

   为特殊人群精准用药开辟了"机理建模+数据驱动"的新范式。