高剂量利福霉素与莫西沙星替代方案在结核病治疗中的增效机制：基于小鼠模型的逆向转化研究

　　本综述通过逆向转化研究评估了高剂量利福霉素（HD-RIF/HD-RPT）联合莫西沙星（MXF）替代乙胺丁醇（E）的HRZE方案在小鼠结核模型中的疗效。研究证实该方案能显著降低肺组织细菌负荷（log10 CFU），改善RS比值（rRNA合成抑制指标），且病理损伤更轻，为临床缩短结核治疗周期提供了 preclinical 依据。

　　

引言：

结核病（TB）仍是全球重大健康威胁，标准HRZE方案（异烟肼H+利福平R+吡嗪酰胺Z+乙胺丁醇E）存在疗程长、耐药性等问题。本研究通过逆向转化策略，在小鼠模型中评估高剂量利福霉素（利福平RIF/利福喷丁RPT）与莫西沙星替代乙胺丁醇的增效潜力。

方法：

采用BALB/c小鼠高负荷气溶胶感染模型，设置7个治疗组：标准HRZE、高剂量利福平（HD-RIF 30mg/kg）、高剂量利福喷丁（HD-RPT 20mg/kg）及其分别联合HZE或HZM（莫西沙星替代E）的方案。通过肺组织菌落计数（CFU）、RS比值（rRNA合成活性指标）、组织病理学和质谱药代分析，评估治疗2/4/8周后的效果。

结果：

细菌清除方面：

• 治疗12天时，HD-RIF+HZM组肺菌量降至3.70±0.19 log₁₀ CFU，较HRZE组（5.11±0.12）显著降低

• 54天时所有高剂量组均达检测下限（<1 log₁₀ CFU），而HRZE组仍有1.48±0.32残留

药理指标：

• RS比值显示HD-RIF+HZM组（6.42）和HD-RPT+HZM组（4.99）在第12天即显著优于HRZE组（16.0）

• 质谱证实高剂量组血浆暴露量提升：HD-RIF的C_max达28,899ng/mL，是标准剂量（11,356）的2.5倍

病理改善：

• 高剂量组炎症病灶仅占肺组织10%，且iBALT（诱导性支气管相关淋巴组织）形成减少

• HRZE组普遍出现胆固醇裂隙，提示持续感染导致的细胞退行性变

讨论：

该研究逆向验证了TBTC Study 31临床方案（HPZM）的 preclinical 基础。高剂量利福霉素通过提升组织浓度增强杀菌活性，而莫西沙星通过抑制DNA旋转酶产生协同效应。RS比值作为敏感指标，能在CFU检测下限时仍反映细菌代谢抑制程度。值得注意的是，尽管小鼠耐受良好，但需警惕人类使用高剂量利福霉素（≥30mg/kg）可能产生的肝毒性风险。

结论：

高剂量利福霉素联合莫西沙星的方案展现出显著优于标准HRZE的细菌清除率和病理改善效果，为4个月短程治疗方案提供了动物模型证据。未来需开展包含复发评估的长期研究，并优化临床给药策略以平衡疗效与安全性。