基于药代动力学相关基因构建胃癌新型预后模型及综合预后分析

　　本研究基于药代动力学（ADME）相关基因（ADMERGs）构建并验证了胃癌（GC）新型预后模型，揭示了UGT1A1、ADH4等5个关键基因通过调控免疫微环境（如肥大细胞、浆细胞样树突状细胞浸润差异）和化疗响应（如DMOG/VX.702敏感性）影响患者预后，为GC精准治疗提供分子标志物和代谢-免疫联合治疗新策略。

　　

背景

胃癌（GC）作为全球第五大常见癌症，其异质性临床特征和化疗耐药问题亟待解决。药代动力学（ADME）相关基因（ADMERGs）在药物代谢和肿瘤微环境调控中具有双重作用，但其在GC中的机制尚未明确。

方法

研究整合TCGA-GC和GEO数据集（GSE62254等），通过差异表达分析筛选1,492个差异基因（DEGs），与298个ADMERGs取交集获得59个候选基因。采用单变量Cox回归和LASSO算法构建5基因（UGT1A1、ADH4、ADH1B、CYP19A1、GPX3）预后模型，并通过风险评分将患者分层。结合ssGSEA、TIDE评分和单细胞测序（scRNA-seq）解析免疫浸润特征和细胞异质性，RT-qPCR验证基因表达。

结果

模型验证：高风险组总生存期显著缩短（P<0.005），模型AUC达0.64-0.77。Nomogram整合风险评分与临床分期后预测效能提升（校准曲线斜率接近1）。

免疫特征：高风险组肥大细胞（P<0.05）和浆细胞样树突状细胞浸润增加，伴随CD274（PD-L1）、CTLA4等免疫检查点上调。UGT1A1与PD-L1呈显著负相关（R=-0.42），提示其可能通过PD-1/PD-L1通路调控免疫逃逸。

治疗响应：低风险组对QS11（AGAP1抑制剂）敏感，高风险组更响应VX.702（p38 MAPK抑制剂）。TIDE评分显示高风险组免疫治疗耐药性更强（P<0.01）。

单细胞解析：scRNA-seq揭示ADH1B和GPX3在基质细胞中高表达，而肿瘤组织中ADH1B表达降低2.3倍（P<0.001），可能通过乙醇代谢产物积累促进DNA损伤。

ceRNA调控：高风险组特异性上调的miR-590和lncRNA MIR100HG构成ceRNA网络，可能通过靶向ADH4促进GC进展。

讨论

基因功能：

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  UGT1A1：解毒功能缺失导致致癌物积累，与HER2阳性显著相关（R=0.38）

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  ADH4/ADH1B：乙醇代谢紊乱诱发胃黏膜屏障破坏，但ADH4在肿瘤组织中未显著下调，提示表观调控参与

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  GPX3：启动子甲基化致抗氧化能力下降，与CD8⁺ T细胞浸润正相关（R=0.51）

临床转化：模型联合M分期可识别转移倾向患者（M1期风险评分升高1.8倍）。RT-qPCR验证除ADH4外所有基因在肿瘤组织中表达下调，与TCGA数据趋势一致。

局限与展望

样本量限制（临床验证仅5对样本）可能影响稳定性。未来需通过类器官模型验证CYP19A1在雌激素信号通路中的作用，并探索ADMERGs与免疫治疗响应的动态关联。

结论

该研究首次建立ADMERGs相关GC预后模型，揭示代谢-免疫串扰机制。UGT1A1和GPX3等基因可作为"代谢免疫节点"，为联合靶向治疗提供新思路。