综述：染色体外DNA在肿瘤发生和进展中的作用

　　这篇综述系统阐述了染色体外DNA（ecDNA）在肿瘤中的关键作用，涵盖其结构特征、非孟德尔遗传机制、形成模型（如BFB循环/染色体重碎），以及通过增强子劫持/ecDNA枢纽等机制驱动癌基因（如MYC/EGFR）高表达。重点解析了ecDNA促进肿瘤异质性、进化、耐药（如CHK1抑制剂敏感性）及不良预后的分子机制，并探讨了其作为治疗靶点的潜力（如BBI-355临床实验）。

　　

染色体外DNA：肿瘤进化的隐形推手

结构与遗传动力学

染色体外DNA（ecDNA）是肿瘤中独特的环状DNA元件，分子量超过100kb，可携带MYC、EGFR等癌基因及超级增强子。与染色体DNA不同，ecDNA缺乏着丝粒，通过"搭便车"方式随机分离到子细胞，导致显著的拷贝数异质性。约30%的ecDNA以双微体形式存在，其结构多样性体现在同一癌基因可衍生出不同ecDNA物种。

神秘起源：四种形成模型

ecDNA的诞生如同基因组"灾难现场"：

1. 1.

   切除模型：染色体双链断裂后，通过NHEJ机制环化形成；

2. 2.

   BFB循环：端粒缺失导致双着丝粒染色体形成，有丝分裂中桥断裂产生ecDNA；

3. 3.

   染色体重碎：FA通路缺陷引发染色体粉碎，错误修复后形成ecDNA；

4. 4.

   HPV驱动：病毒基因组与宿主DNA杂交形成嵌合ecDNA。

癌基因的"扩音器"

ecDNA通过多重机制放大癌基因信号：

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  拷贝数爆发：EGFRvIII在ecDNA上的拷贝数可达染色体版本的50倍

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  开放染色质：ATAC-seq显示ecDNA核小体排列松散，RNA聚合酶II更易结合

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  增强子劫持：MYCN可窃取TRIB2基因的增强子元件

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  ecDNA枢纽：BRD4介导的转录枢纽使MYC表达量与ecDNA空间聚集度正相关

肿瘤进化的"加速器"

ecDNA+肿瘤展现惊人适应性：

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  在GBM39细胞系中，EGFRvIII ecDNA可随厄洛替尼压力动态调整拷贝数

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  APOBEC3诱导的kyklonic事件使31%的ecDNA携带驱动基因突变

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  HPV相关肿瘤中，病毒-宿主杂合ecDNA通过"异链化"产生结构多样性

临床困境与曙光

ecDNA+患者预后显著较差：

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  髓母细胞瘤患者5年生存率降低3倍

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  MHC I类分子下调导致免疫逃逸

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  治疗策略新方向：

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    CHK1抑制剂BBI-2779可诱导ecDNA+胃癌消退

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    羟基urea通过复制压力清除ecDNA

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    JQ1分散ecDNA枢纽可降低MYC表达

未解之谜

ecDNA的三维空间构象、精确起源细胞及在肿瘤微环境中的动态演变仍是研究盲区。随着活细胞成像联合单分子测序技术的发展，这一"肿瘤进化暗物质"的神秘面纱正被逐步揭开。