综述：影响急性髓系白血病对Venetoclax应答和耐药性的因素

　　这篇综述深入探讨了BCL2抑制剂Venetoclax（VEN）联合去甲基化药物（HMA）在治疗急性髓系白血病（AML）中的分子机制与临床挑战。文章系统分析了IDH1/2、NPM1等基因突变对VEN敏感性的影响，以及FLT3-ITD、TP53等介导的耐药通路，并展望了针对MCL1、BCL-xL靶点的联合治疗策略，为优化老年/虚弱AML患者的精准治疗提供了重要参考。

　　

引言

BCL2抑制剂Venetoclax（VEN）与阿扎胞苷（AZA）的联合方案（VEN-AZA）已成为不适合强化化疗的急性髓系白血病（AML）患者的标准治疗。VIALE-A临床试验显示，VEN-AZA组中位总生存期（OS）达14.7个月，显著优于单药AZA的9.6个月。然而，约27%患者存在原发耐药，50%以上患者初始应答后复发，凸显了探究VEN应答与耐药机制的紧迫性。

应答机制

分子标志物：IDH1/2突变患者对VEN-AZA表现出显著敏感性，尤其是IDH2 R140突变亚组复合完全缓解率（CRc）达86%。NPM1突变患者通过VEN抑制NF-κB通路并释放BAX蛋白，2年OS率可达84%（MRD阴性时）。染色质-黏连蛋白复合物基因（如ASXL1）和剪接因子突变也预示良好应答。

代谢重编程：IDH突变产生的致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）通过抑制细胞色素C氧化酶增强VEN疗效。而DDX41突变患者2年OS概率高达91.1%，提示特定基因谱可优化患者分层。

耐药机制

关键驱动突变：TP53双等位基因缺失或FLT3-ITD激活STAT5-MCL1通路，导致中位OS仅5.5个月。RAS突变克隆通过PI3K-Akt-MCL1轴引发单核细胞分化耐药，且易在VEN压力下选择性扩增。

BCL2家族动态：耐药AML普遍上调MCL1（通过CDK9稳定表达）和BCL-xL（红系/巨核系AML特征），而BCL2结合域突变（如Asp103Glu）直接降低VEN亲和力。线粒体E3连接酶MARCH5缺失时，BAX无法有效激活凋亡程序。

代谢逃逸：耐药细胞表现糖酵解依赖和脂肪酸代谢亢进，ABCC1转运体过表达则通过谷胱甘肽代谢降低胞内VEN浓度。

未来方向

临床探索聚焦三重联合策略：

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  靶向强化：FLT3抑制剂吉列替尼（NCT04140487）、IDH抑制剂艾伏尼布（IVO）与VEN-AZA联用，在突变亚组中CRc提升至100%；

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  表观调控：Menin抑制剂Revumenib（已获FDA批准用于KMT2A重排白血病）联合方案可克服NPM1突变耐药；

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  免疫干预：PD-1/LAG-3抑制剂与VEN-AZA联用正在复发AML中评估（NCT06532059）。

线粒体凋亡通路与代谢微环境的深度解析，将为突破VEN耐药瓶颈提供新视角。